问题1： 请问在设计瑞德西韦临床试验中，从医学伦理学方面如何保障治疗COVID-19患者的安全性和有效性？

——加拿大华人中医师 张医师

姚晨教授：在这个临床试验中，第一点伦理学很重要，也就是如何保护受试者的安全。临床试验质量管理规范（GCP）里特别强调了，开展临床研究要做到伦理与科学的平衡，这次试验为了讲究科学，采取了安慰剂的临床试验，有人可能会产生“使用安慰剂对照是否不符合医学伦理学”的疑问，实际上在设计试验时研究方案是要经过伦理委员会的批准，伦理委员会在审查研究方案时也做了很重要的回答，其中一个就是在此试验中没有限制其他的治疗，也就是说在国家卫健委推荐的各种治疗指南基础上，加载一个试验用药瑞德西韦或安慰剂。为什么要用这个方法？因为在不了解瑞德西韦有效性的情况下，无法说明它是有效的药物治疗，最终是否批准这个药物用于治疗，要看使用此药和不用此药的差距，如果没有差距，也就意味着这个药上市以后，有可能出现更多人用了一种无效药的情况，所以监管部门要控制这个问题，即第一错误的概率，严格的控制需要排除其他治疗措施（干扰），在这里安慰剂起到了控制其他治疗措施干扰的作用。大家可以看到这次试验公布的结果里用了中药和抗病毒的治疗，所以从伦理学上来说是做到了保障患者的安全性。第二点，在这样一个疫病爆发紧急情况下，以死亡或者危重病人作为终点，我们设立了数据安全监察委员会，其中“安全的监察”是主要关注的问题，在每一次的安全监察中首先是看安全结果，可以看到这个试验中两组之间没有太大的差别，也就是说用瑞德西韦并没有给患者增加新的不良反应。第三点，只有通过安慰剂对照实验，才能对比出“有没有安全性”的信号，在这个试验研究设计里已经严格做到了这点。比如在美国，当试验组明显优于安慰剂组时，他们及时叫停了这个试验，即“有效结果提前终止实验”，使得用安慰剂的病人在后续的临床中不再用安慰剂治疗，而是把试验药直接列入到标准治疗中。总之在我们临床试验过程和数据安全监察中，以上这些都是作为保障受试者安全的相关措施。

　　从伦理学方面，临床试验中的所有患者都签署了知情同意书，比如克立芝临床试验中有3例患者，在签署知情同意书后还没用药患者就死亡了，这些都纳入到最后的统计结果分析中，说明病情的进展跟药物没有关系，可能是这个疾病的自然病程。这些都是做临床试验必须要考虑的伦理学，要符合伦理学原则。

问题2：有报道称在《新英格兰医学》杂志上发布了瑞德西韦治疗新冠的首个临床研究结果，结果显示：在53名来自美国、欧洲、加拿大及日本的严重和危重新冠患者中，瑞德西韦给68%(36人)的患者带来临床改善。在安全性方面，总计32名患者(60%)出现副作用，最常见的是肝脏酶指标升高、腹泻、皮疹、肾功能障碍和高血压，12名(23%)患者出现严重副作用，其中包括多器官功能障碍综合征、败血性休克、急性肾脏损伤和高血压。在其相对确切的抗病毒机制下，它的劣势或许使许多患者望而却步。

　　请问从现代医学角度是如何权衡瑞德西韦在治疗中产生的毒副作用与疗效？FDA已经批准瑞德西韦作为重症新型冠状病毒肺炎的紧急使用药，那么对于轻症患者如何使用？

——美国华人中医师 苏医师

姚晨教授：关于第一个问题，在安全性方面，实际上我们都做了统计分析。一般情况下，在统计分析时会做一些假设检验，安全性通常是信号，只要两组比较有差别，就提示了一些信号。为什么在美国的临床试验里面安全信号比中国试验显示得要多呢，因为美国试验的样本量大，即使用瑞德西韦药物的病人多，而中国的临床试验使用瑞德西韦的样本量（加上安慰剂）才237个病人，而美国每组就有1000多个病人，整个样本量很大，因此会出现一些安全性的信号。实际上往往在药物被批准时需要权衡利弊，我认为这个安全信号，特别是对于救治重症的患者，在没有特效药药物的情况下，当（这个药）潜在获益大于潜在风险时，监管部门会考虑对其紧急授权或批准。特别是美国当下没有合理的药物来救治病人，希望有一个能带给人民希望的药物，所以这个药物瑞德西韦被美国民众所期盼，大家可以看到很多关于瑞德西韦的结果被报道。是药三分毒，这是西药的特点，所以这些西药带来获益的同时，它一定有副作用，这个往往与伴随疾病也相关，中国患者和美国患者之间伴随疾病也是有差别的。

　　至于轻症患者的试验，因为中国的轻、重症病人没有完全录入进组，达到预计试验样本量，也就没有相关的研究结果，在美国有一部分的轻症病人中使用了瑞德西韦，可以看到有一定的疗效，临床医生会根据这样的结果来选择是否使用瑞德西韦这样的药物，这也是美国FDA紧急授权此药用于治疗，让临床医生更多地去选择这个药物的原因。当然也是要按照循证医学的观点，除了科学的证据，结合每个临床医生的经验，中国临床医生的经验和西方其他国家临床医生的经验是不一样的，中国临床医生还可以用中药，联合治疗的方法也有很多；另外还要考虑病人的感受，需要让患者知情同意，按照循证医学的观点推荐临床医生如何选择用药，也是循证医学需要大力倡导的概念。

问题3：您认为什么样的药才能被称之为“特效药”？目前在新冠肺炎治疗中，从西药的角度来看还没有找到针对能抑制病毒复制、截断病毒发展的药物，我们也看到在新冠肺炎的临床研究中，由于没有特效药，所以大家可能会尝试各种各样的治疗方法，比如氧疗一直贯穿于治疗的全过程，是大家公认一种比较有效的方法，那么在这样的临床试验中，如何来区别基本治疗与药物治疗，从而真正体现出药物的疗效？主要是通过什么样的方法来实现的？

姚晨教授：关于第一个问题“特效药”，我认为在西药里有特效药，比如吉利德曾经研制了一个治疗丙肝的药物，我也参与过这个丙肝临床试验，现在丙肝病人使用此药已经得到了基本控制。所谓特效药，应该就是经过这种药物的治疗后，疾病得到严格而很好的控制，就像中医里治疗疟疾的药（青蒿素）一样，可以很好地控制疾病，这就是特效药。实际上很多时候疾病没有特效药，特别是在疾病早期的时候，尤其传染病急性爆发时，靠一个药是无法解决或控制住病情。

　　从很多临床研究报道中看到关于评价指标的选择，用氧（氧疗）是能代表病情转变过程的一个指标，氧疗应该起了很重要的作用，甚至用ECMO、人工肺，或者说加压治疗，实际上除了药物治疗外。药物主要是让疾病不要从轻症发展到重症，尽可能使重症病人转归。

　　这里谈到了临床试验主要终点指标的选择问题，作为疾病的治疗，肯定以把病人治愈出院、阻止病人往死亡发展作为我们的目标，这次临床试验的设计思路，就是中间入组的病人中间得分，尽可能使病人往出院方向走，拒绝往死亡方向，这是两个趋势。实际上在治疗措施里，新冠肺炎疾病最主要影响了肺功能、肺的呼吸和肺泡，病人因为缺氧而导致死亡，所以氧疗在整个治疗中是非常重要的。病人病情的好转也就是减少用氧的程度，从普通用氧到ECMO，这是一个变化过程，研究结果中国也可以看到这个指标在不停的变化，这也就是说对于评价终点不能一味用一个指标来评价，比如说我们仅用一个出院指标来评价，会带来很大的问题。治疗的最终目标总归是要想办法让所有病人都出院，方舱、雷神山和火神山医院都要清零，所以会采取各种各样的治疗措施来救治病人。在评价的时候，药物的作用是什么？使得患者入院到出院时间缩短，从过去需要用ECMO到取消ECMO，从需要加压供氧可以到普通供氧，使病人病情发生了一些变化，这个变化可以用来作为评价指标，而这个评价指标应该是非常客观的，不会受到咳嗽、发烧等症状这些主观因素影响，因为人对它（症状）的耐受性是不一样，而用氧指标是很客观的，把它（用氧指标）作为一个评价指标或者客观替代终点是很有价值的。当然这个变化应该有临床意义，恰恰是需要用安慰剂对照设计一个很重要的前提，如果没有安慰剂对照，就无法来区别是药物的作用，或是其他治疗的作用，或是自然病程，所以需要有个安慰剂对照组，才能用这样的一个指标来进行评价，这也是临床试验研究设计很重要的特点。

问题4：在中国或美国的报道中，瑞德西韦都是主要用于治疗中度或重症新冠肺炎患者，期望目的是能减少患者的死亡，但从目前情况来看，中国的整体死亡率在6%左右，相比美国或其他很多国家，中国的病死率相对较低，您认为他们使用瑞德西韦降低病死率是否能反映出来？瑞德西韦在中国的疗效并没有完全显现出来，您认为它的作用可能主要是在哪些方面？

姚晨教授：我个人的体会，首先是在前期讨论试验的时候，曾经有人提出这个试验能否用死亡率作为终点指标，如果采用死亡率作为终点指标的话，这个试验的样本量会很大，而且根据SARS等其他的一些传染病研究情况来说，它的总体死亡率并不是很高，中国这次死亡率较高可能是因为疫情爆发初期很多病人救治没得到及时救治有关，虽然新冠肺炎的病人很多，但并没有参加到这个试验中来，主要是很多病人已经“超过12天”这个入组条件限制，也就是说病人病程超过12天就不能入组了，当时有的病人已经进入病程后期，接近死亡的状态。实际上在整个试验中死亡率并不是很高。

　　在分析死亡病人作为改善指标来讲，我们用了28天的叫30数据的一个处理，这个处理会影响到之后的评价。另外这个实验结果也分析了死亡，而在这两组的试验结果差别没有统计学意义，虽然看到好像比安慰剂高出一个百分点，但这有可能是抽样误差，也可能是小样本的表现，所以这是值得注意的。还有一点需要补充，在监察过程中可以看到使用药物治疗后的14天里疗效还是比较好的，但试验规定的是28天，在（14天之后）后期效果就没有那么好了，不能较长时间维持一个很好的疗效，这也就是我们的试验在终归时间方面有一个交叉的问题，导致了这个结果。

问题5：中医药在这次新冠肺炎疫情的治疗中使用非常普遍，据官方数据显示，百分之九十以上的患者使用了中医药，涵盖了轻症、普通型、重症和危重症患者，而且在重症患者治疗中也都是“一人一方”，充分体现了中医药的辩证论证和个体化治疗的特点，国家根据临床疗效筛选并推荐了有效方剂“三药三方”，中医药的疗效确实是大家有目共睹的。但从目前来看，还没有一项中医药的临床研究能发表在国际公认的杂志上，请教一下姚教授，在此次新冠肺炎疫情中中医药发挥了这么多重要作用，您对中医药临床研究如何能够让大众认可有什么看法或进一步完善的建议。

姚晨教授：如何验证中药有效，可能需要一些有说服力的数据，记得17年前的治疗SARS，曾经在刘保延教授和仝小林教授的带领下，采用对照方法取得了单纯用中药治疗的结果，显示出中药治疗SARS有效性。当年在SARS总结的时候，世界卫生组织也给了“认为中药有潜在获益”的结论，我认为得益于当时临床试验的严谨设计。当然中医药做双盲试验是有困难，安慰剂比较难做，单纯用中药是没有办法的，在实际操作时很难做到一组用中药，而另一组不用中药，会有很多干扰。曾经我们也做过一些中成药双盲试验，是完全按照西药的药物临床试验方法去做，最后研究结果发表在重症医学上，这个试验的结果是在这次新冠肺炎治疗方案里也被推荐使用了，但是对治疗新冠肺炎是否有效，暂时还没有最终研究结果，我们期待能有好的结果。据说钟南山院士、张伯礼院士等组织了这种随机对照实验，但是可能会因为没有安慰剂对照，研究结果在主流杂志上发表可能有些困难。但是我相信本着实事求是、科学评价的态度，采用真实世界临床研究方法，收集分析治疗相关数据，并进行统计分析（校正以后）来看是否具有潜在的获益，所以研究中要注重收集各方面相关数据。最近我们也在参与国家卫健委组织的所有新冠肺炎全病例的分析，通过对大样本的分析看看是否有潜在的获益，当然我们也期望在这个分析中，中医药能够显示出它的效果来。

　　另外，在对药物疗效评价时如何选择主要评价指标很重要，这些指标要得到更广泛的共识，比如对于轻症病人来说单纯用中药，可能需要排除疾病自愈的这样一个自然病程的问题；对于重症病人单纯用中药，比如肿瘤晚期病人，采用单药评价单臂试验设计是可以被接受的，对评价单纯中药疗效是有帮助的。