张雨桐¹，王姿雯¹， 杜佳蓉¹， 徐　韬¹， 杨紫艺¹， 周梦媛¹ ，赵　煜² ，赵　凌¹

（1成都中医药大学针灸推拿学院，成都，610075；2四川省成都市第一人民医院，成都，610041）

摘要：目前已有很多临床流行病学研究显示人类的慢性疼痛存在性别差异。除男性泌尿系统和女性妇科疼痛外，在相同疾病的病程中，女性疼痛的严重程度、发作频率、扩散范围和持续时间均高于男性。造成这种差异的因素是多方面的，其中雌激素可能起到了一定的关键作用。本文将围绕慢性疼痛的性别差异与雌激素的相关关系作一文献复习。

关键词：慢性疼痛；性别差异；雌激素 

       慢性疼痛目前是全世界范围内倍受关注的重要健康问题之一。国际疼痛协会在2002年的世界疼痛大会上已达成共识：慢性疼痛是一种疾病，是指“超过正常的组织愈合时间（一般为3个月）的疼痛”，也就是引起伤害性刺激损伤已痊愈而疼痛依然存在的一种状态，还可伴随焦虑、抑郁以及饮食和睡眠障碍等，严重影响患者的生活质量[1]，给患者本人及其家庭和社会带来严重负担。大多数情况下女性对疼痛的敏感性较高、痛阈较低、耐受性较差。在不同的实验性疼痛刺激下（如热痛、压痛、化学性刺激痛等），健康人群中女性的痛阈和疼痛耐受性通常比男性低[2]。与男性相比，女性通常经历着更多周期性的、剧烈并持久的疼痛[3]。大量的实验证据表明，人和动物对伤害性刺激和止痛药的作用均存在性别差异。在某些神经性疼痛大鼠模型中，雌性对伤害性刺激的反应更强[4]。随着对疼痛研究的深入，疼痛的性别差异也日益受到关注。疼痛性别差异的流行病学研究发现[5]，这种痛觉中性别差异产生的影响因素很多，很大程度是由于性激素作用的缘故，其中雌激素扮演着关键角色。

1.雌激素及其受体

       雌激素主要由卵巢和胎盘产生，肾上腺皮质也产生少量雌激素。雌激素存在于男性和女性，促进了人体第二性征的发育，界定了除生殖系统外男女特征间的差异，对女性有着至关重要的作用。雌激素具有多种生理功能，包括影响生殖、骨骼、免疫、神经及心血管系统的发育与成熟。雌激素主要包括三种：雌酮（Estrone,E1）体内含量最少，由卵巢和肝脏产生，是人绝经后主要起作用的雌激素。17-β雌二醇（17β-estradiol,E2）体内含量最高且生物学活性最强，主要由卵巢内颗粒细胞产生，肾上腺皮质、脂肪组织也可生产少量，绝经后卵巢不再生成E2。雌三醇（Estriol，E3）由孕期胎盘产生，也是尿液中主要的雌激素代谢物。

  雌激素是一种作用广泛的类固醇类激素，其作用是通过具有高度亲和力的雌激素受体（estrogen receptor，ER）来实现的。ER作为甾体激素受体，属于转录因子核受体超家族成员。雌激素对疼痛调节发挥着重要的作用，而这种调节作用主要是通过两种特异性的雌激素受体：雌激素受体α(ERα)和雌激素受体β(ERβ)实现的。这两种受体都有类似于核受体超家族成员的调节结构，在体内疼痛相关部位有不同的分布模式，并且介导雌激素参与生理和病理过程中的多种效应[6]，因此造成其参与疼痛调控的复杂机制。

2.临床与雌激素相关的疼痛疾患 

⑴偏头痛

       偏头痛是神经内科常见疾病，其发病率为10%～20%，男女患病比率约为1:3[7]。一项对2082名成人偏头痛患者的研究表明，与男性相比，女性偏头痛患者的头痛发作持续时间更长，头痛程度更重，搏动性头痛性质及恶心、畏光、畏声伴随症状更常见，而且这种性别差异随年龄而变化[8]。在青春期之前，偏头痛在两性中的发病率一致，但是女性在月经初潮之后，偏头痛发病率是相同年龄男性的三倍[9]。女性偏头痛的发病率在不同年龄阶段的变化与女性性激素的波动有关，如：女性患者偏头痛在经期会加重，而大多数患者在妊娠期或绝经后发作会有所减轻[10]。50%以上的女性偏头痛患者称偏头痛的发作与经期有关[11]，并且育龄期女性在经期偏头痛发作时会比非育龄期和非经期时更为频繁和严重。综上可知，与男性相比，女性偏头痛患者的偏头痛发作症状更典型，头痛更严重，伴随症状更多见。

有研究证实，在雌激素水平（尤其是E2）显著下降的黄体晚期和卵泡早期，偏头痛发作次数明显增多，而在雌激素上升各期的发作次数则减少[12-13]。并且雌激素水平的突然下降与月经性偏头痛有关。雌激素的水平下降速度越快，女性越容易因常见诱发因素，如压力，睡眠不足和食物等而患偏头痛[14]。这些研究结果均提示偏头痛的发作与体内雌激素水平呈负相关。

⑵功能性胃肠疾病

①肠易激综合征

        肠易激综合征（irritable bowel syndrome,IBS）是临床常见的胃肠功能障碍性疾病之一，以慢性反复发作的腹痛、腹部不适伴有排便习惯改变为特征。IBS人群发病率约为7%-21%，在青壮年中多发，男女发病比例近似为1:2[15]。其中女性患者发病的严重程度会随着月经周期波动而改变，且随着年龄的增加女性IBS发病率逐渐下降，至70岁左右男女比例几乎相等。而雌激素水平的高低对症状发生及严重程度的影响并不一致，如：生育期的女性IBS患者，经期（雌激素水平相对较低）时IBS症状明显；而绝经后的女性IBS患者，补充雌激素往往引发症状[16]。影响IBS发生的因素是多方面的，性别和激素水平差异可能是IBS发病影响因素之一，而雌激素水平变化可能介导的途径包括情绪不良反应、胃肠动力、胃肠激素以及胃－肠轴等方面[17]。临床研究和动物实验均证实，性激素与胃肠动力密切相关，其中雌激素能通过抑制肠道平滑肌的收缩而延缓胃肠转运，在IBS的发生和病程中起到调节作用[18]。结直肠扩张（CRD）刺激引起的雌性模型大鼠腹外斜肌放电增幅比雄性模型大鼠放电增幅高，提示雌性IBS大鼠内脏疼痛的敏感性可能高于雄性IBS大鼠[19]。上述研究结果均表明，IBS的发生可能与人体雌激素水平异常密切相关。

②功能性消化不良

       功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)是一种排除了器质性、代谢性或系统性，伴有特异性上腹痛、餐后饱胀不适、早饱、上腹烧灼感、恶心、呕吐、嗳气等症状，在6个月的时间内每周至少发生1次的功能性胃肠病[20]。有调查显示，女性较男性更易于患FD[21]，且FD患者多以围绝经期女性为主。对于女性发病率高的解释有很多，在生理学因素上证实性别不同，其胃肠通过时间、内脏感知和中枢神经系统疼痛反应不同，尤其是雌激素、睾酮激素和孕激素对消化系统产生的影响不同[22]。有相关研究发现，消化道动力状态与雌激素有关，雌激素能松弛食管下段括约肌。服用避孕药的妇女食管下端括约肌的压力显著降低，病理机制为雌孕激素水平上升导致食管下括约肌压力下降，高水平的孕激素起主要作用[23]。此外，雌激素还可以抑制胃酸分泌，胃液分泌减少可导致FD。临床研究发现女性胃酸分泌低于男性(≤40%)，胃酸分泌与E2呈负相关。近期国内有研究报道在围绝经期FD中，血清雌激素水平较健康对照组减低，且与消化不良症状呈负相关[24]。

⑶骨关节疾病

①颞下颌关节紊乱

       颞下颌关节紊乱（Temporomandibular joint disorder,TMD）是一组与颞下颌关节和咀嚼肌系统相关的疾病总称，这是临床上常见的一种肌肉骨骼疼痛。主要表现为颞下颌关节及相关肌肉的触痛和关节运动时产生的疼痛（如咀嚼、张口、说话）。流行病学调查证实了颞下颌关节紊乱病的发病存在性别差异，女性患病率是男性的2-4倍[25]。人群中约有20%-40%的人患有TMD，其中接受治疗的患者中有80%是女性，并且症状的严重程度与患者的年龄有关，30-40岁的女性患病率最高，绝经期后患病率低于生殖年龄的女性患病率[26]。虽然TMD高发于女性的具体机制还不是十分明确，但这一疾病性别和年龄的分布提示雌激素与其发病机制之间可能存在着某种联系。

       有研究证实，颞下颌关节髁突、软骨、关节盘、关节囊中存在ER，呈不均质分布，因此雌激素可能对颞下颌关节组织结构的发育、改建重建及代谢产生影响[27]。Wang W等[28]提取了体外培养的大鼠TMJ 纤维软骨细胞ER总蛋白，发现ERα的表达高于ERβ。Landi N等[29]发现在TMD患者的血清17-β雌二醇的浓度明显高于健康对照者的血清浓度。还有学者的研究显示，去卵巢大鼠颞下颌关节骨形态形成蛋白-4、骨形态发生蛋白及骨唾液蛋白含量下降，提示雌激素低下可能会造成颞下颌关节骨质形成障碍，从而诱发TMD[30]。综上所述，雌激素是骨代谢的重要调节因子，对软骨、骨的增生分化及代谢相关，还可影响疼痛的调控，可能在TMD的发生发展中起一定作用[31]。

②骨性关节炎

       骨性关节炎（osteoarthritis，OA）是中老年人最常见的疾病之一，又称退行性关节炎，是一种可动关节的关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病，关节疼痛、畸形及活动受限是其主要临床表现。OA发病机制复杂，涉及性别、年龄、遗传、工作、体重、雌激素水平等多种因素。50岁以上中老年人群发病率高，其中女性发病率显著高于男性。据van der Meij [31]等研究发现，绝经后女性OA发病率增高，并明显高于同年龄段男性，而且女性在绝经后OA的患病率及发病严重程度也显著上升。由于绝经后女性雌激素水平显著降低，所以考虑雌激素水平的降低可能是引发骨关节炎的一个重要原因。

      徐雯等[32]检测OA患者血清E2、睾酮（T）、促卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）水平，分析认为这些激素水平的失衡是OA发生的病理基础。高万里等[33]则研究了E2及其相关代谢产物，认为绝经后E2缺乏与总2-羟基雌酮水平的升高与OA的发生密切相关。且有研究发现，雌激素水平的降低将导致动物OA样改变[34]。雌激素积极地参与骨代谢过程并且有着多功能的调控作用，其主要表现为对关节软骨、软骨下骨、关节滑膜组织的影响[35]。骨是雌激素发挥作用的重要靶器官之一，雌激素对靶细胞的调控作用主要通过雌激素受体，ER在关节软骨、软骨下骨和滑膜中均有表达，雌激素即可通过这些受体参与OA的病理改变[36]。

3雌激素对情绪心理的影响参与疼痛的发生和缓解

       疼痛不仅是一种复杂的、个体差异较大的一种不愉快的感觉体验，而且还是一种多维度的综合反应，包括感觉、情感、动机、环境及认知成分。持续性的疼痛必然导致内分泌、免疫、心理与精神的改变。临床上，慢性疼痛常常伴随着负性情绪和认知行为异常，而不良情绪常常对慢性疼痛的产生和维持起到促进作用。

      与其他躯体感觉不同，疼痛最鲜明的特征就是带有强烈的情绪色彩。当人们感觉到疼痛时，总伴随有强烈的负面情绪（如厌恶、恐惧、焦虑、抑郁等）和对痛刺激的回避行为[37]；其中，焦虑、抑郁是最常见的情绪表现形式。很早之前就有研究显示，女性比男性更容易发生焦虑和抑郁障碍[38]，而在大多数类型的焦虑障碍中，如社交焦虑、恐怖症、创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder, PTSD)和广泛性焦虑障碍，女性的发病率居高[39-40]。不仅如此，慢性疼痛诱发的负性情绪反应在女性患者表现得更为强烈，例如女性患者在遭受到疼痛影响时，往往更容易情绪化，对疼痛的反应更加敏感。

       由于E2降低会增加妇女情绪障碍的发生率和症候群，E2水平越低，情绪障碍症状越严重，其与情绪障碍严重程度有负相关性[41]。所以随着月经周期或生殖状态的变化，女性会产生一系列情绪症状和心理问题。月经期前、产后和围绝经期是体内雌激素水平不稳定的3个阶段，是女性抑郁症等情绪障碍的高发阶段[42]，说明雌激素与情绪调节有着极大的关系。

       近年的研究表明，雌激素除了可控制生殖、促进女性发育以及维持能量平衡外，还可作用于中枢神经系统，具有调控情绪反应等功能[43]。机体内雌激素的最终效应不仅取决于雌激素本身的分泌与代谢，还与ER的表达与功能密切相关。ER遍及整个大脑，其中包括情绪相关的大脑结构，如杏仁核、海马、丘脑和内嗅皮层，其中杏仁核内雌激素受体的浓度最高，雌激素影响这些区域内神经递质（包括多巴胺、儿茶酚胺、五羟色胺、胆碱类、Υ-氨基丁酸系统）的产生和效能、神经元的突触变化，在多个水平上对中枢神经系统发挥作用，从而影响情绪和行为[44]。有研究表明，脑源性雌激素是痛相关厌恶情绪形成的关键因子，前扣带皮层的吻侧部（rACC）局部合成的脑源性E2作为一种神经调质，可能通过快速增强兴奋性突触传递和可塑性参与痛厌恶情绪的形成[41]。

4.雌激素疗法在慢性疼痛治疗中的作用

⑴西药疗法

       现在对于慢性疼痛的治疗手段较为多样，强调“多模式”的方法，而最基本的治疗方法仍为药物治疗[45]。主要选用抗抑郁药物、抗惊厥药物、苯二氮卓类药物、NMDA拮抗剂、非甾体抗炎药物、阿片类药物、肌松药物及外用药物等。研究表明，激素替代疗法可以降低疼痛敏感性，所以近年来，该替代疗法在慢性疼痛中也得到了很大的运用。

       临床治疗中发现，雌激素或可有助于减少某些女性偏头痛的发生频率，尤其是与月经周期相关的偏头痛[14]。研究发现，经过戊酸雌二醇、地诺孕素治疗的偏头痛患者，头痛频率、持续时间、严重程度以及头痛急救药物的使用量均下降[46-47]。有一项使用1.5 mg经皮雌二醇凝胶的研究，从月经前两天一直服用到月经后5天，与安慰剂组相比，偏头痛发作的频率、程度、时间都明显减少，并且不伴有情绪变化或乳房胀痛[48]。国内还有研究者通过小剂量结合雌激素（倍美力）治疗围绝经期及绝经后妇女FD，能够明显改善患者症状及精神症状，且治疗组明显优于单纯促胃动力药组（多潘立酮），安全而无明显副作用[49]。近期两项研究发现，经过戊酸雌二醇/地诺孕素 （E2V /DNG）治疗的偏头痛患者，头痛频率、持续时间、严重程度以及头痛急救药物的使用量均下降[50-51]。 

⑵中医药疗法

       临床经镇痛药物治疗后，依然有多达50%的患者疼痛未得到充分缓解[52]，或者由于药物的副作用患者停药[53]，因此疼痛治疗的效果不理想。而疼痛常伴随焦虑、抑郁等情绪表现，两者相互影响，易加重病情。慢性疼痛并发情绪心理障碍属于中医学“郁证”范畴。疼痛诱发气血逆乱或不足导致脏腑虚衰是本病的病理基础，中医药疗法（包括中药与针灸）治疗“郁证”历史悠久，有着良好的治疗效果，不仅可以减轻疼痛的感觉，对情绪的改善也有一定作用。

        例如，OA的中医治疗多选用补益肝肾、祛风活血通络之药，如人参、淫羊藿、补骨脂、鹿茸、菟丝子等。现代药理研究发现，临床上常用的治疗关节痹痛的中药均含有不同种类的植物类雌激素成分[54]。中成药仙灵骨葆[55]、补肾健骨中药关节康[56]也被现代药理证明具有雌激素样作用，并且经过合理药物配伍的方剂具有调节体内雌激素水平的作用，因而运用中医药治疗OA 疗效确切，较之现代医学有其独特的优势。研究显示，补肾活血中药组方可以提高OA大鼠血清雌激素水平，改善关节软骨代谢进而抑制软骨退变[57]。同样研究发现，强骨宝通过促进雌激素的代偿性再生，抑制炎症细胞因子TNF-α、IL-1β的合成，为关节软骨损伤后的修复提供一个良好的内环境，进而发挥其治疗作用[58]。

针刺治疗作为传统中医的特色疗法之一，可以调节慢性疼痛及其伴随负性情绪。近年来，大量临床研究证明电针对不良情绪有良好的调节作用[59-61]。电针在缓解炎性痛的同时也缓解了大鼠的痛情绪[62-63]。疼痛与抑郁在临床上存在着密切的联系，慢性疼痛可能导致抑郁的发生，抑郁症患者往往伴有慢性疼痛或疼痛加剧的症状。有研究发现，抑郁症患者存在下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）激素分泌的异常[64]，这类患者雌激素水平较低，而雌激素对抑郁症状有一定治疗作用。大量临床和动物实验结果证明，针灸对HPG轴有明显的调节作用，可提高性激素、雌激素的水平[65]。所以我们可以推测，由于针灸镇痛效果明显，可能同时发挥对雌激素的调控，从而间接调节患者疼痛伴随的情绪心理状况。

5.小结

       综上所述，临床研究及动物实验均表明，疼痛存在性别差异，许多慢性疼痛疾病的发生率女性明显高于男性。但关于慢性疼痛的性别差异的具体机制还不是十分明确，可能与性激素、大脑结构功能及社会心理等因素有关，其中雌激素可能起到了关键的作用。越来越多的研究资料显示ER在疼痛调控中发挥重要作用，但ERα和ERβ参与痛觉调控的机制很复杂，仍需进一步的实验及临床研究来验证。

      目前关于疼痛与镇痛的大多数研究是以雄性动物为实验对象，比较疼痛性别差异的研究也较少，这种以男性为中心的研究方法导致了女性继续接受那些并非基于针对她们的研究所发展的治疗手段[66]，所以应从多角度进一步探索慢性疼痛的性别差异与雌激素之间的关系。针对病因及发病机制，拓展治疗方法的研究和探讨，针对女性特殊的生理变化和情绪心理行为开展多环节、多途径的治疗手段，例如临床医生就某些受激素水平影响的病症，根据女性处于月经周期的不同时期进行不同诊治，并且加强对女性的心理疏导等。

      此外，还应进一步拓展研究技术和手段开展疼痛性别差异的相关研究，以明确性别、激素及情绪心理行为对疼痛发生的影响机制，如脑功能成像技术已经开始关注疼痛的性别差异。有研究发现，不同性别的肠易激综合征患者在接受直肠扩张刺激后被发现多个脑区的功能活动存在差异，静息状态下不同性别的慢性腰背部疼痛患者之间多个脑区的功能活动存在差异，提示男女性的慢性疼痛患者可能在对痛觉的辨别、强度感受以及注意、执行、学习和记忆等方面存在差异[67]。还有研究者们应用fMRI技术对偏头痛患者脑功能网络异常的性别差异进行探讨，发现女性偏头痛患者脑功能网络的异常程度明显高于男性患者[68-70]。我们可以推断，拓展研究技术与手段能够更好地理解慢性疼痛女性占优势的机制，并最终为临床制定性别差异化诊疗方案提供依据，以提高临床治疗效果，改善慢性疼痛患者的生活质量。

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