毛文超¹刘保延²何丽云¹刘志顺³

(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京100700;2.中国中医科学院，北京100700;3.中国中医科学院)广安门医院针灸科)

[摘要]从影响针刺效应的因素出发，系统辫析了针刺效应与假针刺效应的区别与联系。认为假针刺效应并不能够完全等同于安慰剂效应，不论治疗针刺还是假针刺，其产生的效应均由特异效应和非特异效应组成，通过盲法、随机等手段可以将治疗针刺与假针刺的非特异效应的差异最大程度地降低，因而治疗针刺与假针刺的效应差异主要取决于特异效应差异的大小。当针刺的特异效应最小时，其效应也最小，才可作为理想的安慰针刺。因此在进行安慰针刺设置时应综合考虑影响针刺特异效应的因素(机体状态，刺激部位，刺激参数)，使其产生的特异效应相对最小。

[关键词]假针刺;对照研究;特异效应;非特异效应

Thinking on controlled setting of plarebo acupuncture in clinical trial of acupuncture and moxibustion

MAO Wen-chap 1，LIU Bao-yanz，HE Li-y un 1，LI U Zh:一、hun3(1.institute of Basic Research of Clinical Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700，China; 2.  China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700;3.  Department of Acupuncture and Moxibustion, Uuanganmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences)

ABSTRACT    Differences and relations between effects of acupuncture therapy and sham acupuncture are systematically analyzed in this article through the influential factors of acupuncture effect.  And it is held that sham acupuncture effect is not exactly equal to placebo effect.  The effects of both acupuncture and sham acupuncture are

composed by specific effects and non-specific effects，and the differences of non-specific effects between acupune-ture and sham acupuncture can be minimized furthest with blinding and randomized method. Therefore, the difference of acupuncture and sham acupuncture treatment rests with the degree of differences of the specific effects.

Only when both of the specific effect of acupuncture and the effect of acupuncture arc minimized, can it be applied as the ideal placebo control.  Consequently when placebo acupunture arc netted up,  factors such as the body condition, site of stimulation and stimulation parameters which can influence the specific effect of acupuncture should be taken into consideration to produce the relatively minimum specific effect.

KEY WORDS     sham acupuncture;control trial;specific effects;non-specific effects

       针灸是一种通过经络、愉穴的传导作用，以及应用一定的操作法，来治疗全身疾病的技术。早在公元6世纪，中国的针灸学术便开始传播到国外。针灸疗法己经在140多个国家得到应用，受到了各国政府部门以及人民群众的广泛认可。近年来国际上发表的一些针刺与安慰针刺方法作对照的关于偏头痛、腰痛、膝关节痛的临床研究结论认为，针刺治疗能使患者受益，但同时认为针刺治疗与针刺安慰对照疗效差异无统计学意义，即针刺疗效等同于安慰效应川。以往认为有效的针刺疗法却没有足够的证据表明它们有效，产生这种局而可能是由于临床试验较少、样本量不足等方法学缺陷所造成。但是，当前作为对照的安慰针刺设置存在的问题，亦是导致针刺疗效不能被证明的原因之一。

1假针刺产生的效应不等同于安慰剂效应

1. 1针刺效应及其影响因素

      在多数情况下，接受阳性治疗的患者的反应或结局包括4项内容:①活性成分真实的药理作用;②安慰剂的症状缓解作用;③机体或疾病自然进展过程导致的可逆的康复进程;①任何可能影响治疗效果的己知或未知的混杂因素叫。因此，药物的治疗效应包括第1项特异效应和最后3项的非特异效应，而最后3项所造成的偏倚除非有安慰剂组作为对照才能去除。要想给研究药物的有效性和安全性提供一个非模糊的和无偏倚的评价，就必须在临床试验的入组中包含安慰剂对照组。

       同理，针刺的效应也包括针刺的特异效应(真实的治疗效应)和非特异效应(安慰剂效应)。影响针刺特异效应的因素包括机能状态、愉穴功能的相对特异性、针灸参数等叫。而影响针刺的非特异效应(安慰剂效应)的因素包括:①患者对于被关注与评

价的反应即霍桑效应;②患者对于安慰剂治疗的反应;③患者对于医患相互关系的反应口^[4-6]。

1.2安慰剂效应与假针刺效应的辨析

      (1)安慰剂和安慰剂效应:在过去的近两个世纪中，对于使用无活性的安慰剂作为参考，评价一项治疗措施对于需要医治的患者的有效性的争论一直很激烈。安慰剂为一种医学治疗的形式，或一种微量刺激医学治疗的干预方法，被认为对于所治疗的疾病没有特异性。安慰剂的使用或是为了取得象征性疗效，或者在对照试验中减少观察者的偏倚。安慰剂对于患者病情的改变作用是疾病干预的象征性输入结果，而不是干扰特殊的药理学和生理学作用。在临床试验中观察到安慰剂效应也不罕见。现在认为安慰剂有效的原因与临床试验的受试者、医生和试验条件等多种因素的综合影响有关^[7-8]。

      安慰对照在临床试验中主要有两方而的作用，一是在对照组患者中产生与治疗组相同的安慰作用。所谓安慰作用是指在特异治疗作用之外，与治疗行为相关的多种非特异性因素的作用的综合结果。与安慰对照比较可以排除所评估的治疗是否只具有非特异的安慰作用，而不具备特异的治疗作用。第二方而是协助盲法的实现。

      (2)假针刺和假针刺效应:假针刺设计的变化主要集中在以下三点^[9]:一是针刺部位，二是针刺深度，三是是否需要辅助工具。针刺部位可分为特异治疗穴位点、非特异穴位点和非穴位点3种。针刺深度主要有皮表、浅刺(即皮下1~4 mm)和深刺(即皮下10~20 mm)之分。按是否需要辅助工具，可分为普通治疗针、套叠式钝头针、模拟皮表电刺激仪及其他非针刺式的安慰针。由于针灸疗法的特殊性，使其不能如同药物疗法一样具有完全不具备药理作用的安慰剂，从其假针刺设计的方法来看，当前作为对照的假针刺(安慰针刺)所产生的效应，仍旧包含两方而的内容，即针刺的特异效应和非特异效应及安慰剂效应。由于针灸临床试验只能做到单盲，针灸师能够分辨出治疗组与对照组，这种情况有可能导致针灸师不自主的对治疗组与对照组寄予不同的期望，任何真实治疗组所取得的进步都有可能绝不是针刺的特异效应所达到的。Klaus Linde等^[10]对61项临床试验进行系统评价，用于比较假针刺对照与其他安慰对照的效应差异，其中有19项以假针刺作为对照,42项以其他的物理安慰治疗作为对照组包括空白对照，结果显示较之其他物理安慰治疗以及药物安慰剂，假针刺具有较大的效应。

       此外，针对任何疾病，不同的真实治疗的形式所产生的心理效应的大小是不相同的，如经皮模拟电刺激与针刺所产生的心理效应就是不同的，因此不管运用哪种形式的对照，真实治疗与对照治疗的心理效应的大小都需要事先进行评价，以免试验偏向于任何一方。

       因此针灸临床试验中理想的安慰针必须具备两个首要条件:①它没有或仅有极小的特异治疗作用，从而不影响对针灸治疗作用的准确评估;②除此之外，其他各个方而都与治疗措施没有区别或尽可能相似，能成功实现对研究的盲法。因此，理想的安慰针刺对照在设计时，必须要做到两点:第一，尽可能使得安慰针刺实施的条件与治疗针刺相同，进而能够确保治疗针刺与安慰针刺的非特异效应(安慰剂效益)差异最小，从而能够最大程度地减少偏倚;第二，在保证第一点的前提下，使得假针刺的特异效应达到最小，进而能够对治疗针刺的特异效应能够准确评估。如图1。

2 设计相同的假针刺在不同种类的疾病中特异效应不同

2. 1假针刺对照在疼痛类疾病研究中的作用

      Vickers等^[11]对于针刺治疗慢性疼痛的系统评价显示，绝大多数研究中，针刺的疗效要优于无治疗或空白对照组，但是对于运用假针刺对照的针刺临床研究，组间具有统计学差异和无差异的研究分布大致平衡。一般质量较低的针刺研究的结局指标都倾向于针刺疗效优于假针刺。

      在治疗穴位旁开的半寸以上不在经络线上的位置针刺，操作手法和针刺深度(约10~20 mm)与治疗针基本保持一致}1z〕这种假针刺对照是依据经络穴位为针灸有效因素，假穴是无效的原理而设计的。然而，在1983年，Lewith和Machin}lj〕指出假针刺对于慢性疼痛患者具有500oJf:痛效果，而真实针刺具有6000^75%的r.痛效果。多项实验也表明在许多不同部位刺激，不管是否是经典愉穴部位，均可产生镇痛效应。临床对照试验也表明非穴位与穴位均具有治疗效应团1忍〕，可能包括局部循环和免疫功能的改变以及神经通路的触发，从而导致弥散的伤害性疼痛抑制效应(DNIC)}l} to。这似乎说明，即使愉穴的特异性确实存在，精确的针刺部位对于针刺效应的影响也不是如此重要。

    Kong J等少〕在一项以观察患者对于疗法的期望和疗法本身对疼痛影响程度差异为目的的观察中结果表明:对于真实针刺与假针刺所报告的主观比痛效果相同，但是fMRI显示，真实针刺在疼痛相关的脑区产生了较大的信号减弱。

    由此可见，针对疼痛类疾病，以同治疗穴位针刺深度一致的非穴位针刺的假针刺对照，其特异效应较强，从而不能体现出真实针刺的治疗效应。因此，这种假针刺方法可能不适合作为疼痛类疾病研究理想的对照设置方法。

2.2假针刺对照在非疼痛类疾病研究中的作用

      在一项应用内关治疗呕吐的研究中，结果表明穴位的特异性，内关旁开的部位几乎没有治疗效应，近似于安慰剂效应。针刺或者穴位按压内关显示出一致的60~70%的反应率(有效率)，然而对内关旁开部位的假针刺或者穴位按压仅具有25%一30%的反应率(有效率)，近似于安慰剂效应^[19-20]产生这种局而很可能的原因是针刺治疗非疼痛类的疾病潜在的生理机制不同于疼痛类疾病，因此同样的假针刺设置方法适用于对非疼痛类疾病的安慰对照，却不适于作为疼痛类疾病的安慰对照^[21]。Andrew J等^[22]于1995年对全世界范围内发表的运用刺激内关治疗恶心、或者由术后、癌症化疗、妊娠等原因所导致的呕吐的33篇文献进行系统评价，除去4项是在麻木状态下刺激内关治疗呕吐的研究显示针刺效应与对照组没有显著差异或者劣于对照组，剩余的29项研究中的27项显示刺激内关与对照相比具有显著差异，优于对照组。又对其中的不包括在麻木状态下刺激内关治疗呕吐的12项高质量的随机对照试验进行评价，其中n项研究，包括不同的研究者，不同组别的接近2000例患者，对内关不同形式的刺激均显示出一致的治疗效应，证明了内关的穴位特异性。

       基于上述现象，笔者推测针对非疼痛类疾病，以非治疗穴位点刺激作为对照组，其特异效应较弱，从而能够体现治疗针刺的治疗效应，这种假针刺可能适合作为非疼痛类疾病研究的理想对照设置方法。

3当前国内外对于假针刺作为对照的观点

      Dhond等^[23]认为针灸治疗效应的神经生理学基础尚未完全明确，可能包含特异性效应和非特异性效应(如安慰剂效应)。动物试验的数据表明内生的镇痛网络在针刺治疗机制中发挥着重要作用。最近通过神经影像学对针刺刺激过程中的大脑活动以及针刺的镇痛作用进行了探索。尽管关于对照组(假针刺)设置的方法学的合理性仍存在争议，资料表明针刺的特定治疗作用和安慰剂效的大脑网络边缘系统的调制作用是不同的。

      刘京等^[24]认为针灸安慰效应和药物学研究存在差异，许多针灸临床研究并不符合设计常规临床试验的标准。传统西方药物学临床研究设计的对照组不完全适用于针灸临床研究。针刺可能是治疗身心疾病的一种独特的疗法，安慰对照在针灸临床研究中需要重新评价。建议把临床针刺的研究归纳为两类。第一类为传统医学理论验证。不同经脉的穴位或远离治疗组所在经脉的针刺点均可考虑为对照针刺点。第二类，临床试验的目的是为验证针灸疗效，在这种情况下，安慰对照针刺点的选择要考虑以下因素:①非经非传统穴位点;②尽量与治疗穴位保持一定距离，以回避“经与络”相关联的嫌疑;③选择处于非同一神经节段分布的两组穴位;①所选用的两组穴位不要处于局部同一解剖组织。

      有学者^[25-26]认为浅刺疗法作为安慰剂对照疗法是不恰当的，浅刺或者安慰针具均会刺激皮肤导致传入神经的活动，进而影响大脑相应的功能区而产生“边缘接触反应”(limbic touch response)。针刺防治偏头痛的临床研究显示，针刺与假针刺均可同等程度的缓解偏头痛，而对于腰痛、膝骨关节炎等疾病针刺的治疗研究显示，针刺比假针刺以及常规的非针灸疗法更加有效。基于此，推断机体对于针刺及假针刺的反应取决于所导致疼痛病因的不同;而且患者和健康个体对假针刺亦有不同的反应，对于健康个体，假针刺能够激活其边缘系统，而对于患有痛证的病人则会有抑制边缘系统的功能，进而导致对于健康个体和患病个体对针刺反应的不同。假针刺与针刺的效应均涉及心理调整的作用，因此在评价针灸疗效时应选用标准治疗方法作为对照，并将个体反应的差异考虑在内。

      由此可见，国内外对于针灸安慰对照组设置的问题仍然存在较大的争议，对于对照组设置的选择有多种观点和看法，目前尚未达成一致意见。

4小结

    针灸疗法历史悠久，是中华民族数千年的智慧结晶，其有效性与安全性己经在数千年的临床实践中得到证实，但是运用现代科学的试验方法却不能得到验证。产生这种情况的原因是多方而的，笔者认为其中一个重要原因在于对照组的设置欠妥。当前的安慰针刺对照的效应并不能认为是安慰剂效应，其作为安慰对照的合理性不足，因此，相应的研究得出的针刺治疗效应等同于安慰剂效应的结论也是错误的。不论治疗针刺还是假针刺，其产生的效应都是由特异效应和非特异效应组成的，通过盲法、随机等手段可以将治疗针刺与假针刺的非特异效应差异最大程度地降低。因此，治疗针刺与假针刺的效应的差异主要取决于特异效应差异的大小，当假针刺的特异效应最小时，其效应也最小，因而可以作为理想的安慰针刺对照组。如何使假针刺的效应达到最小也是一个函待解决的问题，各种假针刺的特异效应不同，设计相同的假针刺对于不同种类的疾病，其特异效应也存在差异。因此，只有从影响针刺效应的因素出发，综合考虑机体状态、针刺部位、刺激方法对针刺的特异效应的影响，观察当上述三因素分别处于何种水平时，针刺的特异效应可以达到最小，在这种条件下设置的假针刺方可作为理想的安慰针刺。

参考文献

[1]刘慧林，张玫，李静道，等.针灸临床研究针刺安慰对照方法的设计与实践巨J习.中国循证医学杂志，2008,8 (12):1133一1135.

[2](美)周贤忠，刘仁沛.临床试验的设计与分析—概念与方法学巨M习.2版.北京:北京大学医学出版社，2010;81一83.

[3]郭义.实验针灸学巨M习.北京:中国中医药出版社，2010;239一2'19.

[4]Kaptchuk T J.  Powerful placebo; the dark side of the randomized  controlled  trial巨J习.Lancet，1998，351

(9117):1722一1725.

[5]Hrobjartsson A .What arc the main methodological problems in the estimation of placebo effects[J].J Clin

Epidcmio1,2002，55（5）：430一435.

[6]Miller F U, Kaptchuk T J.  The power of context: reconceptualizing the placebo effect巨J习.J Roy Soc Mcd，2008，101<5);222一225.

[7]Brody H. The lie that heals; the ethics of giving places bos [J].Ann lnt Mcd，1982，97(1):112一1 18.

[8]Lundh, L, G, Placebo，relief,  and health;  A congnitive-emotional model[J].Scand J  Psycho，1987，28(2):128一1}3.

[9]张宏伟，唐金陵.针灸临床试验中安慰针的设计与选用[J].中国中西医结合杂志，2003,23（4）;247-250.

[10Lindc K，Nicmann K，Mcissncr K.  Arc sham acupuncture interventions more effective than(other) placebos? are -analysis of data from the cochrance review on placebo[J].Forsch Komplemcntmed，2010，17(5):259一2 6'1.

[11]Vickers A，Wilson P，Klcijnen J.  Acupuncture[J]. Qual Saf Health Care, 2002，11(1):92一97.

[12]Gaw A C, Chang L W, Shaw L C. Efficacy of acupuncture  on  ostcoarthritic  pain.  A  controlled，double-blind

study[J].N Engl J Med，1975,293(8);375一378.

[13]Lewith G T,  Mahin D.  On the evaluation of the clinical effects of acupuncture[J].Pain, 1983，16(2):111一127.

[14]Gaw A C，Chang L W, Shaw L C.  Efficacy of acupuncture on ostcoarthritic pain;  a double blind controlled trial [J].N Engl J Med，1975，293(8):375一378

[15]Richardson P H，Vincent C A.  Acupuncture for the treatment of pain; a review of evaluative research[J]. Pain, 1986,2(1):15一10.

[16]tcwart D, Thompson J，Oswald 1. Acupuncture analgesia; an  experimental  investigation[J].BrMcd  J，1977，1(6053):67一70.

[17]Le Bars D, Villancuva L,  Bouhassira D, ct al.Diffuse noxious inhibitory control(DN7C)  in animals and in man[J].Patol Fiziol Eksp Tcr,  19920):55一65.

[18] Kong J，Kaptchuk "h J，Polich U, et al.   Expectancy and  treatment  interactions;  a  dissociation  between

acupuncture analgesia and expectancy evoked placebo analgesia[J].Ncuroimagc, 2009，X5(3):9'10一9'19.

[19]Dundcc J  W,  McMillan C M.   P6  acuprcssurc andpostopcratmc vom}tmg[J].Br J  Anacsth,  1992，68(2):225一226.

[20]Bayrcuther J，Lcwith U T，Pickcring R.  Acupressure for early morning sickness:a double blind，randomized controlled crossover study [J].Comp Thcr Mcd，1991,2(2):70一74.

[21]Vincent C, Lewith G. Placebo controls for acupuncture studies[J] J R Soc Med, 1995,88(4):199一202.

[22]Andrew J，Vickers M A. Can acupuncture have specific effects on health? A systematic review of acupuncture antiemesis trials [J]. J R Soc Mcd，1996,89（6）:303一311.

[23]Dhond  R P,  Kcttncr N，Napadow V. Do the neural correlates of acupuncture and  placebo effects differ?

[24]J习.Pain,2007，128(1-2):8一12.刘京，土俊英，刘俊岭，等.安慰针刺对照设计的研究进展与相关问题探讨巨J习.针刺研究,2007,32（6）;389一392,}2}.

[25]Lund 1，Naslund J，Lundcbcrg T.   Minimal acupuncture is not a valid placebo control in randomised controlled trials of acupuncture;  a physiologist’s  pcispcctmc[J].Chin Mcd,2009,4:1.

[26]Lundeberg T，Lund I，Sing A，et al, Is placebo acupuncture what it is intended to be? [J].Evid BasedComplement Alternat Med，2009，2011:1一5.

                                                                          (收稿口期:2012-10-30，成平发稿)