分期针灸疗法对IVF-ET反复移植失败患者子宫内膜厚度的临床观察

2018/07/23 15:31

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徐金龙1，杨增荣1，  钱婧1，庄海娜1，杨泽冠1，黄昆1，赵荣Δ（1.云南中医学院第一附属医院，云南昆明 650000）摘要：目的：观察分期针灸疗法对IVF-ET反复移植失败患者子宫内膜厚度的影响。方法：将72例IVF-ET反复移植失败患者随机分为2组，治疗组（针灸+药物组）36例予分期针灸疗法配合口服戊酸雌二醇片治疗，对照组（单纯药物治疗）36例予口服戊酸雌二醇片治疗。3 个周期后统计IVF-ET移植妊娠结局，并比较未妊娠患者治疗前后子宫内膜厚度。结果2组未妊娠患者治疗后内膜厚度较单纯用药前均增加（P＜0.05 ），且针灸+药物组治疗后子宫内膜厚度较对照组增加更明显（P＜0.05 ）。治疗组（针灸+药物组）临床妊娠率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05 ）。结论：分期针灸疗法能改善子宫内膜厚度，促进子宫内膜的生长，有利于胚胎着床，提高临床妊娠率。关键词：不孕症；针灸疗法；子宫内膜厚度；体外受精-胚胎移植（IVF-ET）Clinical observation of endometrial thickness in patients with repeated IVF-ET transplantation failure by staged acupunctureXU Jin Long ,YANG Zeng Rong QIAN JIN, ZHUANG Hai Na,YANG Zei Guan, HUANG Kun, ZHAO Rong(The First Affiliated Hospital of Yunnan University of Traditional Chinese Medicine, 650000,China) Abstract Objective: To observe the effect of staged acupuncture on endometrial thickness in patients with repeated IVF-ET transplantation failure. Methods: 72 cases of recurrent IVF-ET transplant failure patients were randomly divided into 2 groups, treatment group (acupuncture + drug group) 36 cases were treated with acupuncture therapy combined with oral administration of Estradiol Valerate Tablets treatment, control group (drug treatment) of 36 cases were treated with oral treatment of Estradiol Valerate Tablets. The IVF-ET pregnancy outcome was evaluated after 3 cycles, and the endometrial thickness before and after the treatment in the nonpregnant group was compared. Results the endometrial thickness of the 2 groups of pregnant women was higher than that before the treatment (P < 0.05), and the endometrial thickness of the acupuncture + drug group was more obvious than that of the control group (P < 0.05). The clinical pregnancy rate of the treatment group (acupuncture + drug group) was higher than that of the control group, the difference was statistically significant (P < 0.05). Conclusion: stage acupuncture therapy can improve the endometrial thickness, promote the growth of endometrium, help the embryo implantation and improve the clinical pregnancy rate.Key words: infertility; acupuncture therapy; endometrial thickness; in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET)       不孕症目前已经与恶性肿瘤及心脑血管疾病并列为影响人类生存质量的三大疾病[1]。人类辅助生殖技术（assisted  reproductive  technology , ART）是指运用先进的医学技术对人的精子、卵子、受精卵或胚胎进行人为操作，帮助患者实现受孕目的的技术[2],目前已经在全世界范围内被广泛应用。其中体外受精-胚胎移植 ( in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET) 辅助生殖技术，已成为治疗不孕不育症最有效的方法。但是临床上许多患者虽有优质胚胎，仍多次移植胚胎无法着床，导致IVF-ET反复种植失败（repeated implantation failure,RIF）。RIF发生的原因尚不完全清楚，子宫内膜容受性在其中的作用不容忽视[3]。由于子宫内膜的性激素受体缺陷，性激素不能在子宫内膜引起相应的生物效应[4]，子宫内膜容受性的损害所致着床缺陷或失败，是导致不孕及生殖助孕技术失败的一个重要机制[5]。我们在IVF-ET过程中进行针灸干预，发现有较好改善子宫内膜种植环境的作用，对IVF-ET着床有积极的促进作用。此研究观察72例IVF-ET反复移植失败就诊于云南省第一人民医院生殖遗传科的患者，采用针灸+药物改善其子宫内膜厚度的情况，现报告如下。1  资料与方法1.1 研究对象选择2016年12月-2017年5月在云南省第一人民医院生殖遗传科行IVF-ET反复失败的子宫内膜厚度＜6mm的患者72例，随机分成2组。分期针灸疗法+药物治疗组和单纯药物对照组，两组间一般临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。<img src="/Public/uploads/image/20180723/1532330899531226.png" title="1532330899531226.png" alt="QQ截图20180723152718.png"/>1.2纳入标准：       ①患者及其配偶年龄24~45岁；②经子宫输卵管造影或腹腔镜检查证实不孕原因为输卵管因素或输卵管再通手术2年以上未妊娠；③患者月经周期规律（27~35d），并且自然周期有正常排卵；④月经第2~5天血清bFSH≤15mIU/ml，双侧卵巢基础窦卵泡数≥6个；⑤患者均为IVF-ET移植反复失败需再次移植的患者。1.3排除标准       ①年龄<24岁或>45岁者；②患者既往有IVF卵巢低反应病史者，或者前次常规IVF卵子不受精或受精率低于30%者；③抗心磷脂抗体（ACA）、抗子宫内膜抗体（EmAb）、抗精子抗体（AsAb）、封闭抗体检测阳性；④夫妇双方染色体检查异常；⑤优生四项（TORCH）、乙肝、丙肝、人类免疫缺陷病毒及梅毒血清学筛查阳性，有淋病、衣原体、支原体及人类免疫缺陷病毒感染；⑥月经周期和基础内分泌异常，合并卵巢肿瘤、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症等，或己明确生殖器官有明显或严重的器质性病变或患有生殖、泌尿系统急性感染或性传播疾病，如宫腔镜检查存在子宫内膜病变；⑦既往有不良孕产史、有免疫系统疾病及家族史、血液病及血栓性疾病、患有其他系统疾病史及女方有吸烟、饮酒等不良嗜好者；⑧严重的男方少、弱精子症。⑨意识不清、不能表达主观不适症状，伴有严重的抑郁、焦虑症状或精神疾病者；⑩过敏体质或对针灸过敏者；⑪进展性恶性肿瘤或其他严重消耗性疾病，易合并感染及出血者；合并心血管、肝、肾、消化、造血系统等原发性疾病不能承受妊娠者；⑫接触过致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期或有酗酒、吸毒等不良嗜好；⑬依从性差、拒绝参与试验或不愿签订知情同意书及随访困难。1.4治疗方法       治疗组（针灸+药物治疗组）在IVF-ET失败月经来潮第8天起开始服用戊酸雌二醇片（日一片，服用3个月经周期），同时配合分期针灸疗法治疗。针刺穴位：公孙、内关；配穴：根据女性生理周期的分期和辨证分型配以相应腧穴。月经期：合谷、三阴交、肝俞、肾俞、次髎，灸八髎穴。滤泡期：肓俞、子宫灸、三阴交、足三里、太溪、然谷灸、后溪，局部水道穴闪罐。排卵期：水道电针、归来电针、中极、足三里、阴陵泉、太冲、合谷、头皮针生殖区。局部闪罐、关元药饼灸。黄体期：三阴交、至阳、膈俞、肾俞灸、列缺、照海，灸八髎穴。辨证配穴，肾虚加太溪，肝郁加太冲，脾虚加足三里，血瘀加三阴交，湿热加大都，痰湿加丰隆。操作：选用无锡佳健医疗器械股份有限公司制造的ENERGY牌一次性无菌针灸针，规格为0.30*25mm、0.30*40mm，即直径为0.30毫米，长短规格为1.5寸和2寸的针灸针。医生清洁双手后，令患者取仰卧位，暴露选用的穴位处皮肤，定穴后局部常规消毒，腹部腧穴采用缓入缓出的针刺导气法，针感下传至外阴，余穴采用平补平泻手法，得气为度。因为本病属虚实夹杂证，故使用平补平泻法,即进针得气后均匀的提插、捻转使腹部穴位酸胀感向下传导至阴部，其他穴位局部产生酸胀感。每10min捻针1次, 留针30min。根据周期不同在相应选用穴位上行针得气后施以平补平泻手法，然后将艾条切成长约1cm大小置于相应针刺穴位针柄点燃灸条行温针灸以患者有温热感为宜，留针30min；根据周期不同在相应选用穴位上行针得气后施以平补平泻手法，然后交互选用连接G6805-Ⅱ型电针仪，连续波，强度以患者适宜为度，留针30min。每周针灸3次，1个月为1次疗程，共行3个疗程。行3个治疗周期后进入IVF-ET常规方案胚胎移植周期，胚胎移植后14天测血尿hCG，定期随访，B 超了解胎数。      对照组（单纯药物治疗组）在IVF-ET失败月经来潮第8天起开始服用戊酸雌二醇片，日一片，服用疗程为3个月经周期。对照组在IVF-ET失败后休息三个周期，均进入IVF-ET常规方案胚胎移植周期。胚胎移植后14天测血尿hCG，定期随访，B 超了解胎数。1.5观察指标      观察指标: （1）子宫内膜厚度、形态: 记录前后两个IVF-ET周期中hCG注射日及胚胎移植日的子宫内膜厚度、形态。①子宫内膜厚度监测方法: 采用彩色超声诊断仪，阴道探头测量子宫内膜厚度时在子宫纵切面显示子宫内膜全段时冻结图像,测量内膜厚度(即垂直于宫腔中线的子宫前后壁肌层与内膜交界面间的最大距离),连续测量3次,取平均值。②子宫内膜形态: 采用 Gonen [6]等提出的 TVS下子宫内膜形态分型标准: A型为典型的三线征，即子宫肌层与内膜基底层交界处形成一强回声线状回声，中央宫腔线为强回声，这二者之间为相对较低回声区。B型内膜为A型至C型之间的过渡类型，即仍可见三线征，但子宫肌层与内膜基底层交界处强回声增厚，变模糊，而中央宫腔线回声稍低、模糊，此二者之间的回声为相对较低回声区。C型内膜为整个子宫内膜表现均一强回声，三线不清晰。为了减少误差，对超声人员及设备相对固定。（2）临床妊娠: 血尿hCG及超声监测。1.6 统计学处理采用Excel和SPSS21.0统计软件进行统计分析，定量资料描述其均数±与标准差(±s)；组间比较采用独立样本T检验；组内比较采用配对T检验； P＜0.05认为差异有统计学意义。2  结果（见表1、表2）<img src="/Public/uploads/image/20180723/1532330995771670.png" title="1532330995771670.png" alt="QQ截图20180723152845.png"/>      结果显示：治疗前两组在hCG注射日、胚胎移植日子宫内膜厚度差异均无统计学意义(P＞0.05) 。治疗后两组在hCG日、胚胎移植日子宫内膜厚度均较前明显增厚(P＜0.05) ，治疗组子宫内膜厚度高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。子宫内膜形态两组间无明显统计意义(P＞0.05)。临床妊娠率治疗组高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。3  讨论      西医认为子宫内膜容受性是指胚胎植入子宫内膜的过程中，子宫内膜必须与卵泡同步发育，才具有接受胚胎植入的能力，这种能力称为子宫内膜容受性。子宫内膜厚度在月经周期中呈规律性变化，能反映子宫内膜的功能状态，是预测子宫内膜容受性的简便指标之一。Dechaud 等[7]研究认为子宫内膜的厚度、形态及血流状态可作为预测子宫内膜容受性指标，内膜厚度≤7mm 容受性下降。虽然雌激素水平低下、PCOS、子宫内膜创伤、子宫内膜血流不足、子宫内膜血管生长缺陷等可能与子宫内膜偏薄的原因相关。但目前临床对子宫内膜“薄”的病因尚缺乏确切的认识。Dickey等[8]发现当内膜厚度为9mm时妊娠率随之增加，另有研究[9]指出内膜＞8mm有较高的妊娠率。古代中医典籍中对“子宫内膜”、“子宫内膜容受性”这些概念无确切的       记载，但在部分中医古籍中仍能寻到类似的论述。《周易》中记载：“天地氤氲，万物化醇，男女媾精，万物化生。”男女阴阳交合于氤氲之时，肾中精气满溢，正是子宫内膜接受胚胎着床的最佳时机，同现代医学所谓的“种植窗期”学说不谋而合。《女科准绳·求子》引袁之言曰：“此的候也，顺而施之，则成胎矣”，其中“的候”即指排卵期，此时阴阳交媾则受孕在氤氲之时，阴精与阳气充盛于胞宫、胞脉，气血调和，胞宫表现出容能力，此时种植窗开放，为种子提供了充分的条件。《景岳全书·妇人规》中也有相似记载，张景岳按：“此言妇女经期方止，其时子宫正开，便是布种之时，过此佳期，则子宫闭而不受胎矣”[10] 。说明胚胎种植应与内膜发育同步。同样，清代妇科名医傅青主也有相关方面论述，傅青主认为“精满摄精，血足容物”，“精满”、“血足”即为精充血旺，此时子宫内膜容受性易达到最佳状态，利于受孕育胎。中医认为，肾藏精，主生殖；肝藏血，主疏泄。《素问·六节藏象论》曰“肾者主蛰，封藏之本。精之处也”。叶天士在《临证指南医案》中指出，“女子以肝为先天”。肾精充实，肝血旺盛，才能摄精容物，故肾、肝与胚胎种植及子宫内膜容受性均有密切关系。     针灸疗法是中医学中一种最主要的非药物治疗方法，针灸操作简便、价格低廉、见效快、无毒副作用等优点而在临床应用广泛，而其在不孕症的治疗中取得的疗效也得到众多学者的肯定[11]。中医学认为不孕症是由于冲任突变、脏腑功能失调、胞宫不能摄精所致[12]。肾为主要病位，肾的主要生理功能为藏精、主生长发育和生殖，是生殖之本，主宰者脑、天癸、冲任、胞宫间的功能调节与控制。《素问·痿论》：“胞络者系于肾”。故本经秉受先天之精。《素问·上古天真论》：“女子七岁，肾气盛，齿更发长。二七，天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……”同时重视 “脾胃为后天之本” 及“肝为女子之先天”，补肾的同时还需要补脾，促进人体精微物质的转化，从而达到先天与后天结合的目的，使先天与后天互相滋养；肝为罢极之本，女子之先天，厥阴肝经与足少阳胆经互为络属，女子胞与胆同属奇恒之腑，皆藏精气而不泻，其内在有着必然的联系。实践证明，针刺对机体生殖内分泌系统具有双向调节作用，能够治疗多种因生殖内分泌失调所致的疾病[13]。俞瑾等[14]的研究结果也表明，针刺能够通过对神经内分泌代谢和免疫网络的调节而达到提高生殖功能的目的。姜朵生等[15]研究认为针灸通过整体调节，可以显著改善或补充单纯中药、西药之所不及，改善子宫内膜容受性，提高妊娠率。      该临床观察利用针灸可调整女性内分泌系统，对反复移植失败患者的针灸治疗，以观察在注射hCG日及胚胎移植当日子宫内膜厚度与临床妊娠的关系发现，注射hCG日及胚胎移植当日子宫内膜厚度呈进行性增长(P＜0.05)，妊娠率也较单纯口服戊酸雌二醇片者有所增高(P＜0.05)，均具有统计学意义，也符合McWilliams[16]等的研究，IVF 周期中内膜的增长速度能更好地预测内膜容受性和妊娠率。     《景岳全书·妇人规》说：“经本阴血也，何脏无之，唯脏腑之血皆归冲脉，而冲为五脏六腑之血海，故经言太冲脉盛则月事以时下，此可见冲脉为月经之本。”，而女子又以肝为先天，冲脉起于胞中而通于肝，与女子妊娠关系密切，冲脉与十二经脉相通，为十二经脉之海，故分期针灸疗法以公孙、内关为主穴，冲脉没有自身特有的腧穴，其与十二正经交会的腧穴为公孙穴，在八脉交会穴当中，公孙穴常与内关作为“对穴”一起应用。公孙和内关穴常作为对穴共同连用以调整冲脉气血，发挥促进胞脉胞络血供而濡养胞宫的作用。根据女性生理周期的分期卵泡期、排卵期、黄体期、月经期和辨证分型而选用相应的配穴。       综上所述，中医在改善子宫内膜容受性中的应用是多环节的整体调节作用，中医针刺能调节机体的内环境，西医助孕技术能够提高妊娠率。子宫内膜厚度虽然不能对妊娠结局作出可靠预测，但通过针灸分期疗法在IVF-ET反复失败患者改善子宫内膜厚度及妊娠率中的干预，可以改善子宫内膜容受性及妊娠率，对不孕症患者提供一种可应用的中医疗法，也是针灸在辅助生殖领域中应用的一个切入途径，在不孕症的治疗中提供了新的探索。参考文献 [1] Mcwilliams G D, Frattarelli J L. 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