徐韬¹，汪 杏¹，刘继欣²，蔡力妍¹，杨紫艺¹，文 怡³，廖华强³，赵 凌¹

（1 成都中医药大学针灸推拿学院 成都610075；2 西安电子科技大学生命科学学院 西安710126;3 成都中医药大学附属医院 成都610075)

摘要 目的：基于静息态功能磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）技术，探讨月经性偏头痛发病的中枢机制及针刺对月经性偏头痛患者楔前叶脑功能连接的影响。方法：以31例月经性偏头痛患者为试验组，以24例健康受试者作为对照，分别进行静息态大脑fMRI扫描；试验组的31例患者随机分为经穴组和非经非穴组，分别进行3个月经周期共27次的针刺治疗，并在针刺治疗结束后进行静息态大脑fMRI扫描。结果：针刺后月经偏头痛患者的头痛发作次数、视觉模拟评分（Visual Analogue Score, VAS）、头痛强度等较治疗前均得到显著的改善（P<0.05）；月经性偏头痛患者与楔前叶脑功能连接降低的脑区包括：双侧额下回、额内侧回、额中回、额上回、前扣带回等；经穴组针刺治疗后较针刺前与楔前叶功能连接增强的脑区包括：双侧额下回、额内侧回、额中回、中央前回和额上回等。针刺经穴后楔前叶-额中回功能连接的变化及楔前叶-尾状核功能连接的变化均与VAS的改善呈显著负相关（P<0.01）。结论：针刺治疗月经性偏头痛有效，针刺经穴对改善头痛次数较针刺非经非穴效果显著。月经性偏头痛患者异常的脑功能连接可能是患者的中枢病理因素，楔前叶-额中回功能连接及楔前叶-尾状核功能连接的增强可能与针刺对月经性偏头痛患者疼痛强度调节的机制有关。

关键词 针灸学；月经性偏头痛；功能连接网络；针刺；楔前叶；功能磁共振

Based on Resting State fMRI to Study the Effect of Acupuncture to the Precuneus Functional Connectivity of Menstrual Migraine Patients

WANG Xing1, XU Tao2, LIU Jixin2, CAI Liyan1,YANG Ziyi1, WEN Yi3, LIAO Huaqiang3, ZHAO Ling1

（1 Chengdu University of Traditional Chinese Medicine Acupuncture and Massage College Chengdu 610075；2 School of Life Sciences of Xidian University Xian 710126;3 Chengdu University of Traditional Chinese Medicine Affiliated Hospital Chengdu 610075)

Abstract: Objective: To explore the central mechanism of the onset of menstrual migraine and the effect of acupuncture on the connection of the anterior lobe anterior lobe of the menopausal migraine patients based on the resting state fMRI (functional magnetic resonance) brain function imaging technique. METHODS: 31 patients with menopausal migraine were enrolled in this study. 24 healthy subjects were used as controls. The fMRI scans were performed in the resting state. 31 patients in the trial group were randomly divided into acupoints group and non-acupoints gruop respectively, for 3 menstrual cycle a total of 27 times the acupuncture treatment, and after the end of acupuncture in the rest of the brain fMRI scan. Results: The number of headache episodes, VAS and headache were significantly improved in patients with menstrual migraine after acupuncture (P <0.05). The brain area of patients with menopausal migraine and the anterior lobe : Bilateral inferior frontal gyrus, bilateral medial frontal gyrus, bilateral middle frontal gyrus, bilateral superior frontal gyrus, bilateral anterior cingulate, bilateral parahippocampal gyrus, bilateral posterior cingulate gyrus, bilateral thalamus, bilateral cuneus, occipital gyrus, bilateral temporal gyrus, bilateral superior temporal gyrus, bilateral cerebellar tonsil, bilateral inferior semilunar lobule, right caudate nucleus, right lentiform nucleus, right insula, right fusiform gyrus, right side slopes and so on; acupuncture group after acupuncture treatment than the anterior lobe of the anterior lobe and enhanced ligation of the brain area include: Bilateral inferior frontal gyrus, bilateral medial frontal gyrus, bilateral middle frontal gyrus, bilateral precentral gyrus, bilateral superior frontal gyrus, bilateral anterior cingulate, right caudate right putamen, bilateral insula, right lentiform nucleus, right inferior parietal lobule, right postcentral gyrus, bilateral temporal gyrus. (P <0.01). .the change of precuneus with MFG functional connectivity after acupuncture with VAS is negatively correlated (P<0.01), and precuneus with caudate functional connectivity with VAS is negatively correlated (P<0.01) Conclusion: Acupuncture treatment of menstrual migraine is effective, acupuncture points to improve the number of headache than acupuncture non-acupuncture effect is significant. Abnormal brain function in patients with menstrual migraine may be a central pathologic factor in the development of menstrual migraine, an increase in the connection between the anterior lobe and the anteroposterior lobe and caudate nucleus may be associated with acupuncture treatment of menstrual mechanism of migraine is relevant.

Key words: Acupuncture and moxibustion, menstrual migraine, functional connection network, acupuncture, wedge anterior lobe, functional magnetic resonance

       月经性偏头痛（menstrual related migraine, MRM）是与月经周期相关的特殊种类的原发性无先兆偏头痛，是有月经来潮女性所特有的疾病，发病率较高[1]。有研究报道[2]，在偏头痛患者中女性偏头痛患者是男性的2倍，约占43%；其中大约有56%的女性偏头痛患者与其卵巢周期的变化具有密切的相关性[3]。针刺对偏头痛患者的疗效确切[4、5]，MRM作为无先兆偏头痛的一种亚型[6]，同样具有较好的针刺治疗效果[7-9]。

  目前对MRM的发病机理研究较少，且主要以分子生物学研究为主，临床研究以小样本临床观察为多，对针刺治疗月经性偏头痛的机理研究尚属空白。应用脑功能成像技术进行针刺机理相关研究是目前针刺研究的热点。fMRI技术通过观察神经元受到刺激或发生病变时脑血流的生理学变化而推测大脑局部神经元的活动，具有高空间分辨率、无辐射、无创伤性、可重复等优势。楔前叶是顶叶皮层结构，主要涉及参与意向、模拟空间整合和自我意识的调节等，大脑静息活动的核心区域，并参与心理持续活动和基本社会认知的功能活动[10、11]。通过查阅近年来相关研究发现[12-17]，楔前叶脑功能连接的变化或是月经性偏头痛的重要中枢机制。故本研究在观察针刺治疗月经性偏头痛患者临床疗效的基础上，通过fMRI技术，结合脑功能连接的分析方法观察MRM患者楔前叶脑功能连接网络与健康受试者比较的差异，以及在针刺前后的变化，从而探讨MRM发病的中枢机制和针刺对MRM患者楔前叶脑功能网络的影响。

1 研究对象

1.1研究对象来源

      本研究33例MRM患者来源于2016年3月至2016年12月在成都中医药大学附属医院妇科门诊及成都市第一人民医院妇科门诊，24例健康受试者主要来源于2015年12月至2016年4月在成都中医药大学及成都市公开招募的健康受试者。

1.2 诊断标准

     参照2013年国际头痛协会（International Headache Society, IHS）制定的“国际头痛疾患分类”第3版（the International Classification of Headache Disorders,3rd Editon,ICHD-3）中关于月经相关性无先兆偏头痛及单纯月经性无先兆偏头痛的诊断标准：1）育龄期妇女，头痛发作完全符合无先兆偏头痛标准；2）有记录的或至少3个月经周期头痛发作只出现在月经来潮的前2天到月经周期的前3天（即-2天到+3天），见于至少3个月经周期中的其中2个，其余时间有或没有发作。

1.3 纳入标准

       MRM患者纳入标准：1）符合ICHD-3中月经性偏头痛的诊断标准；2）18岁≤年龄≤50岁，右利手女性；3）月经周期以外的偏头痛发作时间每月至少1次，但不能超过6次；4）有6个月及其以上的MRM病史；5）有规律的月经周期（28±7天）；6）患者本人签署知情同意书。（注：同时符合上述6项的患者，方可纳入本项研究。）

      健康受试者纳入标准：1）18岁≤年龄≤50岁，右利手女性；2）有规律的月经周期（28±7 天）；3）体检健康无任何疾病；4）无磁共振扫描禁忌，如金属牙套等；5）近2月未服用任何使人兴奋的食物或药物；6）从未参与过相关类似科研研究；7）患者本人签署知情同意书。（注：同时满足上述7项，方可纳入研究。）

1.4 排除标准

      MRM患者排除标准：1）在观察的2个月经周期中未出现偏头痛经期发作的；2）在过去的 6个月曾服用偏头痛预防性药物或长期服用镇痛药物者；3）合并有头部外伤史、继发性头痛、紧张型头痛、间歇性头痛、丛集性头痛等患者；4）合并高血压、高胆固醇、糖尿病、心血管疾病、妇科肿瘤等严重原发性疾病者；5）精神病患者，易合并感染及出血者，过敏体质者；6）孕妇、哺乳期妇女及近半年有生育要求的妇女；7）患者有幽闭恐怖症等其他MRI检查禁忌者；8）在MRI扫描中发现严重头颅解剖结构不对称或有明确病变；9）有酒精依赖或药物滥用习惯者。（注：凡符合上述任何一条的患者，即应予以排除。）

       健康受试者排除标准：1）有月经性偏头痛症状者；2）有情绪障碍者；3）有幽闭恐惧症及磁共振检查禁忌症者；4）在 MRI 扫描中发现严重头颅解剖结构不对称或有明确病变；5）有酒精依赖或药物滥用习惯者。（注：凡满足上述任何一项，都需排除。）

2 研究方法

2.1 研究设备及器材

      本研究采用GE 750 3.0T核磁共振成像系统（美国通用电气公司）进行扫描，使用华佗牌无菌针灸针（苏州医疗用品厂有限公司）进行治疗。

2.2 研究设计

       本试验中干预性研究部分则采用随机对照方法，由SAS 9.3 软件生成随机序列；严格按照诊断标准、纳入标准和排除标准筛选病例，确定入组后根据随机序列将33例MRM患者随机分配到经穴组和非经非穴组，整个研究过程参照针灸临床试验的要求，严格履行单盲原则（盲患者）。 

2.3 治疗方案

      经穴组选用风池（双）、率谷（双）、三阴交（双）、内关（双）、太冲（双）进行治疗。

      非经非穴组选用5个非穴点进行治疗（非穴点 1：肘内侧，肘尖与腋窝连线中点；非穴点2：肱骨内上髁与尺骨腕部之间中点，尺侧缘；非穴点3：臂内前缘，三角肌和二头肌交接处；非穴点4：足三里水平旁开1～2cm，胫骨外侧缘处；非穴点 5：三阴交向上2寸腓骨与胫骨之间）。经穴定位参照2006年中华人民共和国国家标准（GB/T 12346-2006）《腧穴名称与定位》，针刺操作参照第十版全国高等中医药院校规划教材梁繁荣主编的《针灸学》的操作方法。每次针刺均双侧选取穴位或非穴刺激点。所有患者从月经来潮前1周开始治疗，隔日1次，共治疗3次；月经来潮时的1周，治疗2次；其余时间，每周治疗2次，共治疗3个月经周期，共治疗27次。

2.4 静息态fMRI扫描

       本研究fMRI扫描在成都中医药大学附属医院核磁共振室完成。嘱受试者在扫描时闭目平卧、均匀呼吸、静止不动、停止任何主动思维活动、保持安静清醒。所有患者在治疗前和治疗疗程结束时(3个月经周期)进行扫描，扫描时保证患者处于月经偏头痛发作间期。

       相关参数：结构像在常规三平面定位后，采用T1加权快速扰相梯度回波序列(FSPGR)行结构像轴位扫描，根据前联合与后联合连线的垂直线进行加权定位，包括从颅顶到颅底全脑范围，扫描参数为：TR/TE=2530ms/3.4ms，视野=240mm×240mm，矩阵=512×512，翻转角12°，层厚1mm。功能成像采用单次激发平面回波的梯度回波序列（GRE-EPI序列），扫描参数为：TR/TE =2000ms/30ms，矩阵=64×64，视野=240mm×240mm，翻转角90°，层厚4mm，无间隔连续扫描，体素尺寸=3.75mm×3.75mm×4mm，扫描包括全脑以及小脑和脑干。

2.5观察指标

       一般观察指标包括：人口学指标（年龄、婚育、文化程度、职业）、生命体征（心率、呼吸、血压、体温）、超声科检查（妇科B 超）；疗效评价指标包括：头痛发作次数、VAS、头痛影响测定-6（Headache Impact Test-6,HIT-6），分别于试验的基线期、入组0天、4周、8周、12周时评估。

2.6数据统计分析

2.6.1 临床数据分析

       临床数据采用IBM SPSS Statistics 21.0版软件包进行分析，符合正态分布的组间计量资料采用独立样本T检验，治疗前后比较采用配对样本T检验；不符合正态分布的计量资料采用非参数检验的统计方法，计数资料采用卡方检验，组内各观察点采用重复测量方差分析，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2.6.2 影像数据分析

       fMRI图像数据由本课题的合作单位-西安电子科技大学生命科学技术学院负责。釆用Dicom Works1.3.5版软件，将fMRI 扫描所获的DICOM格式的原始数据转化为可分析的NIFIT文件格式，然后使用基于Matlab平台的SPM8软件包进行处理。为避免磁共振成像系统初始运行时磁场不稳定或者受试者因不熟悉扫描环境过度紧张等原因而带来的干扰，首先去除前10个时间点的数据，然后分别进行时间层校正、头动校正、空间标准化、去线性漂移和滤噪，最后进行功能连接分析。本研究选取楔前叶（Precuneus,pcun）为感兴趣区（Region of Interest,ROI）进行种子点相关分析，计算针刺治疗后受试者静息态下各脑区皮层体素和种子点的相关系数，定位与种子点区域的时间序列相关的脑区，揭示种子点区域与其相关的脑区之间的功能连接。

2.7伦理审批及临床试验注册

      本研究于2015年6月通过成都中医药大学伦理委员会审批，伦理批件号为：2015KL-004，同时于中国临床试验注册中心进行了试验注册，注册号为：ChiCTR-IOR-15006648。

3 结果

3.1 基线数据分析

       共33例MRM患者被纳入了本次研究，其中2例非经非穴组患者在治疗过程中脱失，最终31例患者进行了临床数据分析，其中经穴组17例，非经非穴组14 例；最终纳入影像数据分析的健康受试者24例，患者共28例，患者中1例经穴组和1例非经非穴组由于影像数据转化不完整剔除，另1例经穴组患者因扫描时头动厉害影响了影像数据质量而剔除。

       在体重、身高、呼吸、心率、体温方面，健康受试者和MRM患者比较、经穴组与非经非穴组比较，组间差异均无统计学意义（P>0.05），基线均衡，具有可比性；不能工作的时间、HIT-6 评分等观察指标上，经穴组和非经非穴组差异均无统计学意义（P>0.05），基线均衡，具有可比性。

3.2 临床疗效分析

       由表1可以看出，针刺治疗后组间比较发现，头痛次数和 HIT-6 在治疗第8周时两组组间有显著性差异，HIT-6、头痛发作次数和VAS在其余观察时间点中，治疗后较治疗前组间比较的差异均无统计学意义（P>0.05）。组内比较发现，经穴组针刺治疗后头痛发作次数较针刺前有显著性差异（P<0.05），而非经非穴组针刺治疗后较针刺治疗前差异无统计学意义，表明针刺经穴较针刺非经非穴在减少MRM患者的头痛发作次数上临床疗效显著。而针刺后经穴组和非经非穴组患者在HIT-6和VAS 评分较针刺前均有显著性差异（P<0.05），表明针刺经穴和非经非穴均对MRM患者疼痛强度等有显著的临床疗效。

3.3 影像数据结果

3.3.1 MRM患者楔前叶脑功能连接降低的脑区

       与健康人相比MRM患者与楔前叶的脑功能连接减弱的脑区包括：双侧额下回、额内侧回、额中回、额上回、前扣带回、海马旁回、后扣带回、侧脑室、丘脑、楔叶、枕下回、颞中回、颞上回、小脑扁桃体、下半月小叶；右侧尾状核、豆状核、脑岛、梭状回、山坡，未发现功能连接增强的脑区（图1）。

3.3.2 经穴组与非经非穴组针刺治疗后的楔前叶脑功能连接网络

       经穴组和非经非穴针刺治疗后MRM患者与楔前叶脑功能连接度改变的脑区如图2、图3所示，经穴组治疗后与治疗前相比和楔前叶功能连接增强的脑区包括：双侧额下回、额内侧回、额中回、中央前回、额上回、前扣带回、脑岛、颞中回；右侧尾状核、壳核、豆状核、顶下小叶、中央后回。与楔前叶脑功能连接减弱的脑区包括：双侧顶下小叶，左侧颞中回，右侧额下回、额中回、额内侧回。非经非穴组治疗后与治疗前相比和楔前叶功能连接增强的脑区包括：右侧额中回、额上回，左侧额内侧回；与楔前叶脑功能连接减弱的脑区包括：双侧额内侧回、额中回、中央旁小叶、中央前回、额上回、海马旁回、后扣带回、枕中回、颞下回、颞中回及右侧中央后回。

3.3.3 针刺经穴后楔前叶功能连接的变化与VAS的相关性

       经穴组针刺治疗后楔前叶-额中回功能连接的变化与 VAS 的改善值呈显著的负相关（r=0.7816，p=0.0006 如图4）。经穴组针刺治疗后楔前叶-尾状核功能连接度的变化与 VAS 的改善值呈负相关（r=0.7249，p=0.0022 如图5）。非经非穴组治疗后脑功能连接度的变化与VAS的改善值无明显相关。

4 讨论

       根据前期本研究对MRM针刺临床研究数据挖掘结果提示，风池、太冲、百会、率谷、三阴交、头维、太阳、足三里使用频数排在前列，支持率较高。腧穴配伍中，百会-风池、合谷-太冲、太冲-风池、太冲-三阴交、率谷-风池、率谷-风池-太冲等出现的频率较高，置信度在60%以上。参考数据挖掘结果和专家咨询会上临床专家的治疗经验，最终确定选用风池、率谷、太冲、三阴交和内关作为经穴组的取穴方案。非经非穴的选取是参照前期对无先兆偏头痛的研究方案最终确定的[18]。

       一项对无先兆偏头痛患者的研究发现[19]，与健康人相比，无先兆患者双侧额上回、额内侧回、额中回、顶下小叶、前扣带回、楔前叶、颞中回、缘上回等脑区的功能连接度显著降低，未发现功能连接增强的脑区。另有研究发现[20]，偏头痛患者在丘脑、壳核、脑干、扣带皮质，顶下小叶，海马，眶额叶皮质和枕叶皮质存在异常脑功能活动，丘脑-壳核及丘脑-眶额叶皮质的功能连接与头痛频率显著相关。MRM是属于无先兆偏头痛中的一种亚型，本研究发现月经性偏头痛患者脑功能连接异常的脑区包括了无先兆偏头痛患者功能网络的所有脑区，也就是说月经性偏头痛患者功能异常的脑区范围较无先兆偏头痛患者异常脑区的范围大，表明月经性偏头痛患者脑功能异常的程度可能比单纯的无先兆偏头痛患者更严重，这与之前的研究结果相一致[21-23]。另外，本研究发现MRM患者楔前叶、后扣带回、颞叶、海马等默认模式网络 (Default Mode Network，DMN)区域的脑功能连接显著减弱，MRM患者头痛发作可能与其默认网络中各脑区功能连接的减弱相关。

       楔前叶是DMN的重要节点，其与自我感受和情绪加工相联系，同时也与额叶、枕叶、顶叶皮质、颞叶等有着广泛的功能连接[24、25]。本研究以楔前叶为ROI，采用种子相关分析法进行楔前叶脑功能网络分析，证实了楔前叶-额中回及楔前叶-尾状核功能连接的增强与针刺对月经性偏头痛患者的头痛程度改善密切相关，可能是针刺经穴治疗MRM患者的重要特异性机制。MRM患者楔前叶脑功能连接减弱的脑区包括了尾状核、豆状核等的基底节区，针刺后基底节区的尾状核、豆状核、壳核等与楔前叶功能连接显著增强；基底节在疼痛过程中有重要调节作用[25]，由此可以推测，针刺对基底节区的作用可能是针刺治疗MRM的重要中枢机制之一。另外，MRM患者楔前叶脑功能网络中的脑区中还包含了执行网络脑区的重要组成部分-顶叶和额叶，也与MRM的疼痛程度有着密不可分的关系。除此之外，月经性偏头痛患者楔前叶脑脑功能连接度降低的网络中还有丘脑，小脑等。丘脑是疼痛强度编码的脑区，是一个复杂的分析、综合中枢，对疼痛的感受和调节起到重要的作用；小脑的功能具有可塑性，它的一个重要功能就是对功能受损的适应，使伤害获得补偿受条件所限，本研究样本量偏小，且对所收集的影像数据分析只采用了脑功能连接的分析方法，只揭示了脑局部功能网络机制。故在后期的试验中，需要扩大样本量，进一步证实临床疗效；可采用多种分析方法联合应用对静息态功能影像数据进行分析，从而进一步探求MRM的发病机理和针刺对MRM患者改善的脑网络中枢机制。

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