曲正阳¹， 刘　璐¹， 裴　培¹， 赵洛鹏¹， 朱玉璞¹， 徐晓白¹ 综述，王麟鹏¹审校

（1 首都医科大学附属北京中医医院针灸中心，中国北京 100013）

摘要：偏头痛的发病机制尚不明确。目前以5-HT受体为靶点的主流药物有一定的治疗效果，但其对形成中枢敏化患者的效果并不理想。近年来，脑干的下行易化/抑制系统参与偏头痛的发生和调节成为研究偏头痛的主流方向之一。去甲肾上腺素在此系统起重要作用。下行易化/抑制系统的去甲肾上腺素能受体包括α1与α2受体。其中α1受体起易化作用而可致痛，α2受体起抑制作用而可抑痛，这种现象称为去甲肾上腺素的双向调节作用。本文将对去甲肾上腺素在下行易化/抑制系统中对疼痛的双向调节作用研究进行综述，以期为针刺治疗偏头痛的研究提供新的思路。

关键词：针灸；偏头痛；去甲肾上腺素

The Bidirectional Regulation of Norepinephrine in the Descending Facilitation/Inhibition System and it’s Impact for the Acupuncture Study and Treatment of Migraine

QU Zhengyang¹, LIU Lu¹, PEI Pei¹, ZHAO Luopeng¹, ZHU Yupu¹, XU Xiaobai ¹, WANG Linpeng¹

(1 Department of Acupuncture and Moxibustion, Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Capital Medical University,Beijing, P.R. China.100013)

Abstract: The pathogenesis of Migraine is undefined. Although the medicine with target in 5-HT receptors have an effect, it’s unsatisfactory in patients with central sensitization. Recent years, descending facilitation/inhibition system of brainstem, which may take part in the cause or adjustment of migraine, became one of the mainstream research directions. Norepinephrine Plays an important role in this system. The noradrenergicreceptor of descending facilitation/inhibition system contains α1 andα2 receptor. α1 receptor has activation function that leads to nociception, while α2 receptor has inhibiting effect that leads to antinociception. We call this phenomenon as the bidirectional regulation. This review will discuss the bidirectional regulation of norepinephrine in the descending facilitation/inhibition system, so that we can find new ideas about the acupuncture study and treatment of migraine.

Key words: acupuncture, migraine, norepinephrine

       偏头痛是神经科常见的疾病，其发病机制至今尚不完全明确。近年来，脑干的下行易化/抑制系统参与偏头痛的发生和调节成为研究偏头痛的主流方向之一[1]。在偏头痛治疗方面，现研究的药物靶点主要集中于5-HT受体，例如曲坦类药物，其作为治疗偏头痛的一线药物，对急性期的部分患者产生作用，而研究发现对于发生中枢敏化的慢性偏头痛患者无效[2]。肾上腺素能受体在下行易化/抑制系统中起到双向调节作用，如今受到越来越多的关注。在外周神经系统，去甲肾上腺素作用于硬脑膜，可引发偏头痛[3]，但在中枢神经系统，去甲肾上腺素在神经通路中的表达，可以调整缓解由睡眠、摄食、压力、焦虑等因素引起的偏头痛[4]。那么去甲肾上腺素在下行易化/抑制系统中如何参与偏头痛的调节呢？本文将对去甲肾上腺素在下行易化/抑制系统中对疼痛的调节作用研究进行综述，以期为偏头痛的研究和临床治疗提供新的思路。

1 去甲肾上腺素在下行易化/抑制系统中的来源与作用

       中枢内源性下行易化/抑制系统是一种以脑干中线结构为中心的下行痛觉调节机制[5]，其参与偏头痛的发生与抑制机制成为目前偏头痛研究的主流方向。目前的研究认为内源性痛觉调制系统是一个主要由中脑导水管周围灰质( periaqueductalgray，PAG) 、延髓头端腹内侧核群( rostral ventromedial medulla，RVM) 和一部分脑桥背外侧网状结构的神经元组成的神经网络结构，经脊髓背外侧束( dorsolateral funiculus，DLF) 和腹外侧束( ventrolateral funiculus，VLF) 下行至延髓和脊髓背角浅层，对脊髓背角和三叉神经脊束核的伤害性感受进行双向调节[6]。那么去甲肾上腺素在下行易化/抑制系统中的解剖结构如何呢？

      下行易化/抑制系统中去甲肾上腺素系统在脊髓背角的投射起源于A5,蓝斑区A6和A7，且这些区域与RVM和PAG相联系,这些是组成下行抑制系统的重要部分[7-9],其中蓝斑是去甲肾上腺素的主要产生来源[10]。Y Muto等将P物质注入左坐骨神经慢性压缩性损伤而引起神经痛的大鼠模型的蓝斑，发现大鼠神经痛减弱，且这种作用可被鞘内注射的育亨宾（一种α2肾上腺素受体拮抗剂）减弱，并用免疫组织化学法检测到了蓝斑的NK1受体的激活表达[11]，这表明蓝斑NK1受体激活能引起去甲肾上腺素能介导的下行抑制产生止痛作用，且蓝斑不仅产生去甲肾上腺素、继而进入下行易化/抑制系统中产生作用，且其本身也可激活去甲肾上腺素受体而产生抑痛作用。大量动物实验表明，化学刺激或电刺激例如PAG或RVM等核团，会向脑脊液中释放去甲肾上腺素而产生镇痛作用[9]，且这种作用可被α2肾上腺素能受体拮抗剂减弱，这表明PAG和RVM都是下行易化/抑制系统中去甲肾上腺素的来源之一。Weiya Ma等用免疫反应法观测坐骨神经慢性压缩性损伤大鼠模型的蓝斑和同侧L4-L6脊髓背角灰质的酪氨酸羟化酶（TH）和多巴胺β羟化酶（DβH），这两种物质均参与去甲肾上腺素合成。发现蓝斑中TH和DβH含量均有增高，且在同侧的腰部下部和骶上部脊髓背角灰质中发现TH含量增高[12]。那么去甲肾上腺素是如何在中枢神经系统中产生易化/抑制作用的呢？

2 下行易化/抑制系统中去甲肾上腺素能受体神经元的双向调节作用

      艾尔科斯原则认为，哺乳动物的中枢神经细胞要么是抑制性的，要么是兴奋性的，不可能出现矛盾[13]。但中枢去甲肾上腺素能受体神经元不符合这一原则，它是一种有双重职能的神经元：既可以通过激活α1受体而对下行细胞产生兴奋性作用，也可通过激活α2受体而对下行细胞产生抑制性作用[10]。这就是去甲肾上腺素能受体神经元的双向调节作用。

      去甲肾上腺素通过激活α2受体而使脊髓背角的神经元超极化而产生抑制作用，而去甲肾上腺素激活α1受体则使另一小部分脊髓背角神经元去极化而产生易化作用[14]，这正可说明去甲肾上腺素通过与不同受体的结合，可以产生易化与抑制的双向调节作用，其中α1受体起易化作用，α2受体起抑制作用。

2.1去甲肾上腺素通过α2受体激活而产生的下行抑制作用

      去甲肾上腺素的下行抑制作用主要是通过α2肾上腺素受体而实现的，Budai D,等应用荷苞牡丹碱显微注射于PAG，发现可抑制骶骨脊髓背角灰质的痛觉神经元兴奋，这种作用可被亚达唑散（α2受体阻滞剂）减弱。说明中脑PAG抑痛信号是通过脊髓α2肾上腺素受体输入骶骨脊髓背角灰质的痛觉神经元[15] 鞘内给药的α2肾上腺素能激动剂能产生很强的镇痛作用[16]，并且这种镇痛作用可以与阿片类药物相协同[17]。

       Yong Hyeon Baek等应用蜂毒针注射于胶原诱导性关节炎大鼠模型的足三里穴，发现可对其炎性痛产生抑制作用，且这种作用可被鞘内注射的α2肾上腺素受体拮抗剂减弱，但不能被μ-阿片受体拮抗剂减弱[18]，且此抑痛作用主要针对于热痛觉过敏，但其对机械触觉过敏没有明显作用[19]，这种作用是通过增强蓝斑去甲肾上腺素能活跃度和调整脊髓α2肾上腺素受体去磷酸化而实现的[20]。α2受体在脊髓中的激活以及蓝斑内去甲肾上腺素活跃度，可作为抑痛效果的重要指标。

       产生去甲肾上腺素的主要来源是交感神经周边细胞和A1-A7等能产生去甲肾上腺素的脑干核团[7]，交感神经周边细胞产生的去甲肾上腺素作用于机体外周神经系统，而脑干核团产生的去甲肾上腺素可沿脑干下行参与脊髓抑痛。外周去甲肾上腺素对健康组织不产生疼痛作用，而在损伤组织，去甲肾上腺素可加剧疼痛。脊髓中，去甲肾上腺素止痛效果可通过对初级伤害传入感受器的α2A肾上腺素受体功能的抑制而产生突触前抑制的止痛效果；也可作用于疼痛传递神经元的α2肾上腺素受体，称之为突触后抑制；另外，去甲肾上腺素对抑制性中间神经元的α1受体的活动调节也可产生一定的作用[8]，在抑痛过程中，此三者可分别单独产生，也可并列进行。 由此可知，去甲肾上腺素在外周神经系统中起致痛作用，而在中枢神经系统中主要起抑痛作用。

2.2去甲肾上腺素通过α1受体激活而产生的下行易化作用

       J. E. HOLDEN等向大鼠A7儿茶酚胺细胞组显微注射吗啡引起痛觉过敏（经足底和甩尾试验检测痛阈），而后鞘内注射α2肾上腺素能受体拮抗剂发现痛觉过敏反应不变；而鞘内注射α1肾上腺素能受体拮抗剂则痛觉过敏明显减弱[21]。这证实了下行易化/抑制系统中肾上腺素能受体可对神经痛起双向调节作用。而α1受体的激活，可以对内源性大麻素受体产生突触前抑制作用[22]，这可能是α1受体产生致痛作用的原因之一。另有研究发现，在含有气道迷走神经节前神经元的脊髓中，α1受体的激活可引起迷走神经紧张[23]，这也是引起疼痛尤其是偏头痛易化作用的原因之一。

3 结语

       相对于三叉神经血管等众多学说，下行易化/抑制系统是偏头痛发病机制的重要补充。以5-HT1B/1D受体激动剂曲坦类作为治疗偏头痛的主流药物，对于慢性迁延性偏头痛没有明显治疗作用。这说明偏头痛不仅与脑血管有关，其在中枢神经的下行易化/抑制系统中的功能障碍具有更大的意义。而去甲肾上腺素在中枢神经下行易化/抑制系统中的作用，尤其是对疼痛的双向调节作用，对于逆转中枢敏化偏头痛具有重要的参考意义，为未来针刺治疗偏头痛的研究和临床治疗指明了新的方向。

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