刘　涛，刘迈兰，刘　霞，张　弛，曹佳男，刘　密，常小荣

（湖南中医药大学针灸推拿学院，长沙 410208）

摘要：肠易激综合征（IBS）是临床常见的消化系统疾病，也是针刺治疗的一大优势病种。近年来，随着对肠道菌群研究的重视，其与脑-肠-轴之间的相互调控关系，即脑-肠-菌轴已逐渐取代脑-肠-轴，成为IBS的主要发病机制。其中脑-肠-菌轴中的脑肠肽、5-HT信号系统、肠道菌群在肠易激综合征的发病中扮演着至关重要的角色，大量研究表明，针刺可针对这三因素的调控实现对IBS的调节。本文拟从脑-肠-菌轴这3因素，探讨脑-肠-菌轴与针刺治疗肠易激综合征的相关性。

关键词：针刺；脑-肠-菌轴；肠易激综合征

Abstract: Irritable bowel syndrome (IBS) is a clinical common digestive system disease, is also one of the advantages of acupuncture treatment of diseases. In recent years, with the emphasis on intestinal flora research, with the relationship between brain - intestinal – axis, namely the brain – intestinal – bacteria axis(BGMA) gradually replace brain - intestinal - axis, has become the main pathogenesis of IBS. The BGMA of ghrelin, 5 - HT signal system and intestinal flora in the pathogenesis of irritable bowel syndrome play a vital role, a large number of studies have shown that acupuncture can regulate on the three factors.This article from the three factors of BGMA to discuss the correlation of acupuncture in the treatment of irritable bowel syndrome.

Key Words: Acupuncture, BGMA, IBS

       肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）以腹痛、腹胀、便秘或泄泻为主要特点，伴粪便性质异常的需要通过一系列检查，全面分析排除炎症、胃肠疾病的感染、恶性病变等器质性疾病后才能明确诊断。其发病率约为10%-20%，尤以女性较为常见[1]，是影响患者生活水平的普遍疾病，目前已经受到广泛研究与观察。随着肠道菌群成为胃肠道各类疾病的研究重点，其在IBS的发病中的地位也不容忽视，尤其是其与脑-肠-轴之间的相互调控关系，即脑-肠-菌轴，在IBS的发病机制中的地位不可小觑。胃肠道内分泌、免疫细胞、腺体接受中枢神经系统(Central Nervous System，CNS）、自主神经系统（Autonomic Nervous System，ENS）、肠神经系统（Enteric Nervous System，ANS）所产生的生物活性物质，从而对胃肠道环境进行调节，使得肠道菌群的组成、结果与数量产生变化，肠道菌群的变化又通过多种途径反过来对神经系统与胃肠道功能进行调控。其中脑肠肽、5-HT系统、肠道菌群在肠易激综合症的发病和治疗中起到重要作用。现就这3点进行分析总结，阐述IBS的发病机理。

1脑肠肽

       脑肠肽（Brain-gut Peptide）是一种小分子多肽，位于CNS和消化系统内同时拥有神经递质与激素功能[2]。对于调整IBS胃肠的运动、分泌与吸收都有重要意义。目前认为，不同的脑肠肽对胃肠道平滑肌的调节作用各有特点， P物质（Substance P，SP）主要位于神经系统与胃肠道内，由11个氨基酸构成的多肽。SP发挥其功能主要通过与受体结合作用于相应的效应器细胞。SP对痛觉的感知能力有非常重要意义[3]，并且能使胃肠动力提高，还能调节小肠、结肠中水、电解质的分泌，促进腺体分泌，增加血管通透性，并且能促进肥大细胞脱颗粒作用[4]。眼针可使IBS大鼠血清与结肠组织中的SP含量显著减少，并抑制SP mRNA与蛋白的表达，达到缓解IBS大鼠临床症状的目的[5]。生长抑素（Somatostatin，SS）是由一种抑制性神经肽，由肠内分泌D细胞分泌，主要通过作用于结肠环形肌细胞而发挥其抑制性作用。其可以抑制胃肠道蠕动、抑制胃酸及各种胃肠激素的分泌，减少小肠对水、电解质以及其它营养物质的吸收。SS可以使胃肠道的排空时间延长，并能够降低肠道内平滑肌的收缩能力[6]。针刺可通过降低回肠组织中SS以及SP的含量，而发挥对IBS的治疗作用[7]。血管活性肠肽（Vasoactive Intestinal Peptide，VIP）作为抑制性的神经递质，是由28个氨基酸残基构成的的小分子多肽组成，主要通过位于结肠与十二指肠中的D1细胞分泌。VIP可以促使胃肠道平滑肌舒张，血管阻力降低，同时抑制胃酸、胃蛋白酶分泌，刺激胆汁和小肠水电解质分泌，Ho等发现[8]，肠神经丛中约有46%的u阿片受体拥有VIP面议活性，68%的VIP受体拥有阿片样活性，说明VIP可能通过以下两种方式达到对肠道功能的调节：一是其本身的VIP受体，二是u阿片样受体。临床动物试验也证明，模型组IBS大鼠血清与结肠组织中SP与VIP含量显著增高，经过眼针治疗后，含量明显降低，临床症状缓解[9]。电针可调节紊乱的VIP水平，从而改善肠道微循环，缓解症状[10,11]。促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）是一种可以调节各种应急反应的调节肽，主要是通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）而发挥作用，下丘脑中的内分泌细胞针对应激反应释放出CRF，CRF可通过各种受体实现对胃肠动力、内脏敏感性等胃肠功能进行相应的调节。其中CRF1受体可以使结肠对应激反应的敏感性升高，而CRF受体2可以使应激诱导的内脏敏感性有所缓解[12]。CRF还可激活肥大细胞，使结肠渗透率增高，加快炎症过程[13]。有研究发现，通过使用CRF1受体拮抗剂或CRF2受体激动剂可以调节5-HT的含量从而降低内脏敏感性[14]。

2 肠道菌群

       肠道菌群是生存于人体肠道内具有种类、数量多样性的微生物，其细胞总量达10*4，种类>1000种，约为人类总细胞数的10倍[15]。可依据需氧程度分为厌氧菌、兼性厌氧菌、需氧菌。肠道菌群能够摄取食物中不易被消化纤维与淀粉[16,17]、参与多糖的降解[18]、蛋白质和肽的代谢、保持肠上皮屏障系统的完整性、促使免疫系统正常发挥其功能[19,20]。繁殖于肠道中的益生菌能够产生很多对致病菌有抑制作用的代谢产物[21]，有些还能产生对大肠杆菌、沙门氏菌、链球菌具有抑制性作用抗菌效能的物质，比如：细菌素、亲脂分子、过氧化氢、二乙酰、二氧化碳、乙醛等。益生菌还可在肠道表面形成一层菌膜屏障，防止致病菌的粘附与定值。益生菌还可激活机体的免疫反应，促进IgA的表达，提高抗病机能[22]。正常状态下，肠道菌群维持在一个相对稳定的动态平衡，但其也可受到外环境和遗传因素的影响[23-26]而发生病理性失衡。肠道菌群失去稳态会致使有益菌减少，致病菌增加，从而使得肠粘膜屏障功能受损，有害细菌及抗原容易透过屏障而激起免疫反应，导致各种炎性物质及某些活性物质的释放。同时还会使得小肠中细菌的增多(Small Intestinal Bacterial Overgrowth，SIBO)，影响肠道运动，通过发酵肠道底物产生大量气体，从而出现腹胀、腹痛、以及排便障碍等异常表现。实验证明，IBS患者中有SIBO，Majewski等[27]也证明了此结果。Cuoco[28]等通过实验也表明SIBO患者中小肠的运动能力比健康人要降低。正常进食后，食物在结肠中发酵，通过肠道菌群的作用下可以产生氢气和二氧化碳[29]，正常人可以通过小肠的吸收能力进行吸收，而IBS患者其吸收能力降低，以至于不能充分的吸收，从而导致肠道中气体量比健康人要高。也有研究表明，经过腹平片检查，IBS患者较健康人肠道内气体的含量显著升高[30]。通过比较，IBS患者较健康人的排气能力高，也可能与结肠中菌群的产气活跃有关系。同时，肠道菌群与内脏敏感性也是密切相关的，有研究证明，肠道菌群的紊乱，可以使得乳酸杆菌NCC2461的分泌物降低，从而导致小鼠的内脏敏感性提高[31]。针灸可以对胃肠道的菌群进行适当的调节，可以调节胃肠道菌群数目，使其有益菌提高，有害菌降低[32]。有关研究发现[33,34]，通过针刺不同穴位可以明显改善胃肠道菌群的多样性，同时还能提高胃肠道有益菌含量，从而达到调整肠道菌群，改善胃肠功能目的。隔药饼灸能够使处于紊乱状态的肠道菌群恢复稳态，可调节其数量，并可抑制TNF-α、IL-12的表达异常[35]。电针可增加Lactobacillus sp、Lactobacillus johnsonii等肠道益生菌的含量，减少Clostridiun bifermentans等致病菌的含量[36]，从而使肠道微生态维持在一个相对稳定的状态。

35-HT信号系统

       5-HT信号系统在维持胃肠道稳态中有着非同寻常的意义，其合成、释放以及与相应受体的结合及重摄取等的信号转导系统中某一个环节出现异常，均可导致胃肠道功能的异常，并且与精神心理活动密切相关，是维持胃肠道稳态的重要信号系统[37,38]。5-HT是脑内非常重要的一种神经递质，但人体绝大部分（约90%）都诞生在消化道里。

3.1  5-HT受体

        5-HT有许多效应，这些作用的发挥主要是由5-HT受体介导的。目前已经知道的5-HT受体有7个类型，其中又分了许多的亚型[39]。5-HT受体及受体亚型的作用也各不相同。实验表明，5-HT1、2、3、4、7与胃肠疾病的调节较为密切[40,41]。5-HT1受体中的两个亚型：5-HT1A、5-HT1B与胃肠功能紧密联系。5-HT1A受体大多在CNS、ANS的肌间神经丛和粘膜下神经丛表达，使肠道平滑肌的活动减弱，同时控制肥大细胞脱颗粒(Mast cell degranulation)和组胺(Histamine)的释放[42]。5-HT1B受体大多位于肠神经元中[43]。5-HT2受体有三个亚型，5-HT2B与胃肠道功能的调节密切相关，大多在胃肠道平滑肌肌间神经元（Muscle between neurons）中表达[43,44]。5-HT3受体大多位于胃与结肠的神经元中,参与胃肠道的运动功能调节[43]，也有部分位于肠嗜络细胞，参与神经递质的释放和分泌。5-HT4受体在胃平滑肌、十二指肠、升结肠神经元中表达，能促进神经递质的释放与分泌，促进平滑肌的收缩功能。5-HT7受体大多表达于CNS、结肠、回肠、胃中[45]，有研究表明[46-49]：5-HT7受体可以于小肠免疫细胞上表达，同IBS和胃肠道感染联系紧密。眼针疗法能够改善IBS大鼠结肠中5-HT的含量[50]，从而使其功能正常。电针足三里、内关穴发现，针刺可以使5-HT2A受体免疫反应物阳性表达降低，从而参与IBS内脏疼痛敏感性的调节[51]。电针处理“百会”与“足三里”表明[52]，治疗组海马中5-HT含量相对于模型组显著降低，内脏敏感性降低，提示电针可以使5-HT含量降低达到缓解IBS症状目的。针灸足三里可以使IBS结肠的运动功能紊乱与内脏高度敏感性逆转，5-HT为其调节中的中间介质[53]。

3.2  肥大细胞

       肥大细胞（MC）是能够释放许多神经介质与免疫调节物质的一种免疫细胞，并且对胃肠道的免疫系统有着不容忽视的作用，其含有储存了炎症介质的胞质颗粒，当遇到内外坏境中产生的各种刺激作用时则会发生脱颗粒作用[54]，同时释放出多种生物活性物质：组胺、5-HT、前列腺素、白三烯、血小板活化因子、酶、腺苷、代谢物与细胞因子等，它们能够调节微血管平滑肌与粘膜通透性、肠道平滑肌舒张与收缩状态、腺体的分泌功能以及痛觉的敏感性等[55]。MC与含神经肽P物质和降钙素基因相关肽等感觉神经纤维也密切有关，其与胃肠道内脏敏感性呈正相关[56]，当机体处在应激状态和感染时，肥大细胞会高度活化并释放诸多介质，参与肠道内的免疫反应，并使痛觉敏感性增高，可通过TGF-β1发挥作用[57]。研究发现IBS患者中肥大细胞的表达异常，通过抑制其表达可以缓解IBS的临床症状[58,59]。通过实验对MC在回盲部的分布数量与特点进行观察，结果IBS患者回盲部的MC数量显著增高 [60]，并与IBS临床症状表现的严重程度成正相关[61]，电针可调节MC，使其恢复正常状态[62]。

3.3  5-HT重摄取转运体

       5-HT重摄取转运体（SERT）可以从突触间隙中重新摄取转运5-HT，主要位于肠黏膜上皮细胞和肌间神经丛中[63]。由于肠道细胞膜外没有能够降解5-HT的酶，因此，通过SERT将5-HT转运至细胞内灭活这一途径就显得尤为重要。SERT可以将5-HT转运到细胞内，再将其灭活，可以迅速清除突触内的5-HT，降低其浓度[64]。由此说明，SERT在5-HT信号系统中饰演着十分重要的角色，其含量变化会导致生理功能紊乱[65]。有研究显示降低SERT的含量可以使胃肠道的动力与敏感性降低，同时还证明SERT调节功能紊乱可以促使IBS-C、IBS-D的发生[66]。研究[67]发现，治疗前，IBS模型组SERT的表达能力显著低于对照组，在经过眼针疗法治疗后，模型组的SERT表达能力显著增高，进而达到调节胃肠道平滑肌兴奋性的目的，可能与SERT能够摄取5-HT从而使局部5-HT的含量下降有关。通过检测发现[68]，IBS大鼠5-HT阳性表达升高，而SERT mRNA表达降低。可以说明，SERT可以作用于5-HT从而达到对胃肠功能的改善。

4结论

       针刺可通过调节脑-肠-菌轴的各个环节发挥作用，本文主要从脑肠肽、5-HT系统、肠道菌群三因素论述。IBS患者可以促使EC释放5-HT，同时还可使下丘脑分泌CRF，使肠道有益菌减少，致病菌增多。释放的5-HT与受体结合后可促进SP的释放，使胃肠平滑肌兴奋，发挥其收缩功能。也可以促进VIP与SS释放，发挥其抑制性功能，使肠道舒张。SP还可使肥大细胞脱颗粒，造成内脏高敏感性，CRF可以使EC释放5-HT、SP，造成胃肠道持续的高敏性。增多的肠道致病菌又可激活胃肠免疫反应，促使炎症介质的释放。可见，脑肠肽、5-HT系统、肠道菌群是环环相扣，相互调控，共同调节胃肠道生理病理活动。本文针对针刺调节脑-肠-菌轴中脑肠肽、5-HT系统、肠道菌群的分析，也可为临床治疗IBS提供一定的思路。

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